替格瑞洛治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征的療效

黃 堅 孔小明 陸士奇 何 楊

(蘇州大學附屬第一醫院急診內科,江蘇 蘇州 215006)

急性冠脈綜合征(ACS)分為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高ACS(NSTE-ACS)。STEMI時，冠脈常常急性完全阻塞，需直接行冠脈介入治療(PCI)或靜脈溶栓，以早期、充分和持續開通血管，使心肌充分再灌注。NSTE-ACS分為不穩定型心絞痛(UAP)和急性NSTEMI，冠脈嚴重狹窄和(或)易損斑塊破裂或糜爛所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收縮、微血管栓塞，引起冠脈血流減低和心肌缺血。因此抗血小板活化，在治療ACS中，起著至關重要的作用，氯吡格雷是嘌呤能受體(P2Y12)阻斷劑，需經肝酶細胞色素P450 2C19(CYP2C19)活化，起效慢，CYP2C19基因多態性，導致有些患者存在氯吡格雷抵抗或低反應，影響療效；替格瑞洛作為新型可逆性P2Y12受體阻斷劑應運而生，無須激活，起效快，作用強，主要不良心血管事件(MACE)少等特點，正逐漸被臨床醫生接受。本文旨在探討替格瑞洛和氯吡格雷在治療NSTE-ACS時，臨床觀察及細胞因子的變化，以期在臨床治療的指導作用。

1 材料與方法

1.1病例資料 選擇2013年3月至2013年12月我院住院NSTE-ACS患者102例，男60例，女42例，均符合2012年我國NSTE-ACS指南診斷標準〔1〕，隨機分為氯吡格雷治療組50例，男29例，女21例，平均年齡(61.6±10.5)歲；替格瑞洛治療組52例，男31例，女21例，平均年齡(62.1±10.1)歲。兩組性別、年齡、易患因素、一般病史等情況比較差異無統計學意義。

1.2治療方法 兩組均常規吸氧，臥床休息，低脂低鹽飲食，同時予硝酸酯類、β受體阻滯劑、降脂類藥物、阿司匹林等常規冠心病治療；氯吡格雷組：口服氯吡格雷300 mg負荷劑量，后予75 mg，1次/d維持治療；替格瑞洛組：口服替格瑞洛180 mg負荷劑量，后予90 mg,2次/d，維持治療。

1.3檢測方法 采集受試者清晨空腹安靜狀態靜脈血，超敏C反應蛋白(hs-CRP)采用免疫比濁法OLYMPUS AU5400自動檢測儀測定；采用雙抗體夾心ELISA法，ANTHOS2010全自動酶標儀(奧地利)檢測白細胞介素(IL-8)；膠體金免疫層析法，LEPU Quant-Gold-1(北京樂普)檢測N-末端腦鈉肽(N-BNP)。

1.4臨床觀察指標 ①MACE：包括再發心絞痛、非致死性再梗、心源性猝死；②治療期間出現出血(消化道出血、血尿、牙齦出血、顱內出血等)，一過性呼吸困難、胸悶、氣短等。

2 結 果

2.1兩組患者發生MACE情況 治療3個月后，替格瑞洛組MACE發生率(13.5%)顯著低于氯吡格雷組(32.0%)(χ2=5.016，P=0.025)。其中再發心絞痛6 vs 10例，非致死性再梗1 vs 4例，心臟性死亡0 vs 2例。

2.2兩組患者治療期間并發癥發生情況 兩組患者治療期間均未見嚴重出血、重度呼吸困難。氯吡格雷組出現血尿1例、消化道出血4例、一過性呼吸困難1例；替格瑞洛組出現血尿1例、消化道出血2例、一過性呼吸困難2例。兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.151，P=0.698)。

2.3兩組患者細胞因子水平的變化情況 在剛入院時，兩組患者hs-CRP、IL-8、NT-proBNP等細胞因子水平相比均沒有顯著性差異(均P>0.05)；治療第4、7天替格瑞洛組較氯吡格雷組各細胞因子水平下降更快，值更低(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者細胞因子水平的變化±s)

3 討 論

替格瑞洛作為一種新型非噻吩吡啶類抗血小板藥物，是首個口服可逆性二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，無須肝臟激活，直接起效，選擇性抑制二磷酸腺苷的關鍵靶受體P2Y12，阻止纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結合，從而阻斷血小板的交聯及聚集。傳統抗血小板藥氯吡格雷ADP受體拮抗劑為前藥，需經肝酶CYP2C19和脂酶兩步活化，起效緩慢；與受體P2Y12不可逆結合，使血小板功能難以恢復，易導致出血；CYP2C19基因多態性，導致有些患者存在氯吡格雷抵抗，因減效增加心血管事件的風險。本研究中MACE結果和國外報道相一致〔2，3〕。

研究表明〔4〕，ACS本質是一個慢性炎癥的急性惡化過程，炎癥在斑塊從穩定走向不穩定狀態的過程中起著決定性作用。抗血小板藥物之所以能有效抑制粥樣硬化斑塊的進展，機制除了能抑制血小板聚集和血栓形成作用之外，還可能來自于對缺血缺氧環境的改善以及對免疫炎癥反應的抑制。

CRP是一個傳統的炎癥標志物，與血管內皮細胞及其他細胞相互作用促進血管炎癥反應，致使斑塊走向不穩定破裂，引發白細胞黏附、血小板激活氧化、新血栓的產生，因此CRP已被看作為ACS獨立預測因子。 hs-CRP更以其較高的敏感性和特異性，在炎癥反應的判斷、預測斑塊穩定性和預測心血管事件等方面，具有很重要作用〔5〕。

IL-8作為一種白細胞趨化因子，能吸引中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及T細胞等，其誘導白細胞的趨附作用最強，是炎癥反應重要介質，對白細胞在血管內貼壁趨附遷移、免疫調節、炎癥或毒物刺激反應及機體防御機能起重要作用，炎癥反應白細胞的激活對動脈粥樣硬化斑塊穩定性產生了巨大威脅。研究表明〔5〕冠心病患者外周血中IL-8水平升高，IL-8參與了冠狀動脈粥樣硬化進程，是冠心病的獨立危險因素〔6〕。本文結果表明替格瑞洛抑制炎癥方面明顯優于氯吡格雷。

NT-proBNP來源于心室肌細胞，由心肌細胞感受心室壁壓力而釋放，反映的是心室壓力與容量負荷變化。先合成一種108個氨基酸前體，前體釋放至血液前降解為有活性的BNP和無活性的NT-proBNP；NT-proBNP反映是新合成而不是貯存釋放，且具有半衰期更長、穩定好的特點，更能準確反映室壁張力變化。心肌缺血損傷導致左室形態改變、心肌機械應力，局部張力升高，結果前體合成釋放增多，外周NT-proBNP升高。研究表明ACS、心功能不全等患者外周血NT-proBNP明顯升高，與損傷嚴重性呈正相關〔7〕。本研究結果說明替格瑞洛在改善心肌供血及張力明顯優于氯吡格雷。

綜上所述，替格瑞洛治療NSTE-ACS較氯吡格雷迅速降低細胞炎癥因子，抑制炎癥反應，從而改善動脈粥樣硬化斑塊穩定性，減少MACE發生，值得臨床推薦使用。

4 參考文獻

1中華醫學會心血管病分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南〔J〕.中華心血管病雜志，2012；40(5)：353-67.

2Wallentin L，Becker RC，Budaj A，etal.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med，2009；361(11)：1045-57.

3Steg PG，Harrington RA，Emanuelsson H，etal.Stmt thrombosis with ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：an analysis from the prospective.Randomized PLATO Trial〔J〕.Circulation，2013；128(2)：1055-65.

4齊 新，劉克強，王 敏，等.冠心病患者血小板聚集功能與炎癥因子關系的研究〔J〕.中國循環雜志，2009；24(3)：178-81.

5Kirbis S，Breskvar UD，Sabovic M，etal.Inflammation markers in patients with coronary artery disease--comparison of intracoronary and systemic levels〔J〕.Wien Klin Wochenschr，2010；122(Suppl 2)：31-4.

6Zhang X，Zhang B，Zhang M，etal.Interleukin-8 gene polymorphism is associated with acute coronary syndrome in the Chinese Han population〔J〕.Cytokine，2011；56(2)：188-91.

7Kavsak PA，Ko DT，Newman AM，etal.Risk stratification for heart failure and death in an acute coronary syndrome population using inflammatory cytokines and N-terminal pro-brain natriuretic peptide〔J〕.Clin Chem，2007；53(12)：2112-8.