重組組織型纖溶酶原激活劑治療合并房顫的急性缺血性腦卒中患者的療效及安全性

黃銀輝 林友榆 卓識途 姚 力 李明媚 許盈盈 楊美麗 李雋靜 張碧月 蔡若蔚

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院晉江分院，福建 晉江 362000)

房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，中國人房顫相關(guān)腦卒中的發(fā)生率為17.5%〔1〕。歐洲急性腦卒中協(xié)作多項(xiàng)研究的匯總分析指明，在重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓的腦卒中患者，約1/5有伴隨房顫〔2〕。在房顫基礎(chǔ)上發(fā)生的腦卒中與無房顫患者相比導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙和致死的比例更高〔3,4〕。溶栓是治療急性缺血性腦卒中唯一有效的方法，rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病4.5 h以內(nèi)急性缺血性腦卒中的安全性和有效性已得到公認(rèn)，并被多國指南推薦〔5〕。對于發(fā)病4.5 h以內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者使用rt-PA靜脈溶栓治療已寫入了我國2010年腦血管病防治指南〔6〕。然而，房顫是否對rt-PA溶栓療效有影響及對于合并房顫的急性缺血性腦卒中患者是否給予rt-PA靜脈溶栓治療目前仍存在爭議。一些研究認(rèn)為合并房顫的急性缺血性腦卒中患者年齡大且血栓陳舊，rt-PA溶栓療效較差，溶栓會(huì)增加出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，房顫為缺血性腦卒中不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素〔7～9〕，也有一些研究認(rèn)為，房顫對急性缺血性腦卒中rt-PA溶栓治療療效無影響，甚至療效更佳〔10，11〕。目前國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚少，因此本研究旨在回顧性分析房顫對rt-PA靜脈溶栓療效的影響，明確合并房顫的急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1研究對象 連續(xù)收集2009年2月至2013年1月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院晉江分院神經(jīng)內(nèi)科住院且治療起病4.5 h以內(nèi)急性缺血性腦卒中給予靜脈rt-PA溶栓治療的患者154例作為研究對象。房顫診斷通過標(biāo)準(zhǔn)的12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖確定。并根據(jù)有無合并房顫將患者分為房顫組48例和無房顫組106例。rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)證及禁忌證綜合采用2007年美國成人缺血性腦卒中急性期處理指南〔12〕、2008年歐洲協(xié)作性急性腦卒中研究(ECASS)Ⅲ制定的標(biāo)準(zhǔn)〔13〕及2010年中國腦血管病防治指南〔6〕。入選標(biāo)準(zhǔn)：急性缺血性腦卒中患者；發(fā)病4.5 h以內(nèi)；經(jīng)頭顱CT排除顱內(nèi)出血；溶栓治療開始時(shí)腦功能障礙持續(xù)存在>30 min；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)≥4分；患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病時(shí)間不能確定；在溶栓藥物注射前極短時(shí)間內(nèi)癥狀得到快速改善或癥狀輕微的腦梗死；頭顱CT提示責(zé)任病灶區(qū)低密度改變者；既往有顱內(nèi)出血；3個(gè)月內(nèi)有缺血性卒中或心肌梗死史；3個(gè)月內(nèi)有頭顱外傷史；起病前48 h應(yīng)用肝素鈉且活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長；血小板<100×109/L；收縮壓>185 mmHg或舒張壓>110 mmHg：血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L；即使頭顱CT掃描正常，但癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；口服抗凝藥治療且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5；3個(gè)月內(nèi)有外科大手術(shù)史或嚴(yán)重外傷史；有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的其他疾病。與無房顫組比較，房顫組患者在年齡、既往有高血壓病史、既往有TIA或缺血性腦卒中、既往使用華法林史、溶栓前心率均有顯著的差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較

1.2方法 凡符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，給予rt-PA總量0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注60 min。收治的急性缺血性卒中患者均予以登記，并與每月隨訪1次。

收集的入選者的基本資料：年齡，性別，起病到溶栓治療時(shí)間，血管的危險(xiǎn)因素，溶栓前心率，心源性因素所致腦卒中，溶栓前血壓，溶栓前使用的藥物，在rt-PA靜脈溶栓治療前的NIHSS評分及rt-PA靜脈溶栓治療后90 d的改良的Rankin量表(mRS)評分， 90 d內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血、顱內(nèi)出血、死亡、預(yù)后良好人數(shù)。在rt-PA靜脈溶栓前、溶栓24 h后或者臨床觀察患者卒中癥狀惡化時(shí)進(jìn)行頭顱CT檢查等，并完善超聲和心臟彩超等相關(guān)檢查。并根據(jù)TOAST分型進(jìn)行病因分型〔14〕。

安全性指標(biāo)：記錄溶栓后90 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血、顱內(nèi)出血及病死率。顱內(nèi)出血的發(fā)生及嚴(yán)重性是根據(jù)歐洲急性卒中研究協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)確定的〔15〕。癥狀性顱內(nèi)出血是指溶栓后36 h引起NIHSS評分增加大于4分或死亡的顱內(nèi)出血〔13〕。

療效指標(biāo)：溶栓療效是通過腦卒中發(fā)病后第90天改良的mRS評價(jià)的。mRS評分0～1分的認(rèn)為是溶栓預(yù)后好，評分2～6分的認(rèn)為是溶栓預(yù)后差〔16〕。

2 結(jié) 果

2.1兩組溶栓療效及安全性的比較 兩組在90 d內(nèi)溶栓預(yù)后良好率、顱內(nèi)出血的發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率及病死率無顯著的差異(P>0.05)。見表2。

2.2房顫和癥狀性顱內(nèi)出血的關(guān)系分析 房顫患者更傾向于老年患者，既往有更多的血管危險(xiǎn)因素及更多心腦血管事件。兩組患者臨床特征的不平衡(即兩組間存在許多混雜因素)可能會(huì)混淆房顫和癥狀性顱內(nèi)出血之間的關(guān)系。多因素Logistic結(jié)果顯示房顫并非是溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，溶栓前NIHSS評分是溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素。見表3。

2.3房顫和溶栓療效的關(guān)系分析 同樣的方法被用來分析房顫和溶栓預(yù)后的關(guān)系。以溶栓預(yù)后(好：90 d mRS 0～1；差：90 d mRS 2～6)為應(yīng)變量，以表1中的觀測的指標(biāo)為自變量，做多因素Logistic模型，剔除無意義的自變量，篩選影響溶栓預(yù)后的因素。結(jié)果顯示房顫并非是影響rt-PA溶栓療效的獨(dú)立因素，溶栓前NIHSS評分、溶栓前血糖、既往無糖尿病病史是影響溶栓預(yù)后的獨(dú)立因素。見表4。

表2 兩組之間溶栓療效及安全性的比較〔n(%)〕

表3 癥狀性顱內(nèi)出血危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

表4 影響靜脈溶栓預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，房顫組患者往往年齡大、入院時(shí)有較快的心率、既往短暫性腦缺血(TIA)或缺血性腦卒中病史、高血壓病史、使用華法林抗凝率發(fā)生率高，這與Zhang等〔10〕的研究相似，原因上考慮房顫可導(dǎo)致華法林使用率更高、心率較快，易導(dǎo)致心腔中的血栓可反復(fù)脫落，且房顫組患者年齡大，故常常合并有更多的血管危險(xiǎn)因素及更多心腦血管事件。

本研究表明，房顫并非是影響rt-PA溶栓預(yù)后的因素，這與之前的研究〔10，11，17〕相一致。Zhang等〔10〕收97例合并房顫的急性缺血性腦卒中患者，其中53例患者予rt-PA靜脈溶栓，44例患者無rt-PA溶栓，溶栓組與非溶栓組在年齡與NIHSS評分上均相匹配，研究結(jié)果顯示兩組的預(yù)后良好率為51.6% vs 36.4%，認(rèn)為合并房顫的急性缺血性腦卒中患者可以從溶栓中獲益。Frank等〔17〕通過對3 027例靜脈溶栓患者(其中有639合并房顫)90 d的mRS評分對比分析發(fā)現(xiàn)，房顫與溶栓預(yù)后無關(guān)聯(lián)。因此，本研究認(rèn)為房顫不影響急性缺血性腦卒中患者rt-PA溶栓的療效，合并房顫的急性缺血性腦卒中患者也能在rt-PA靜脈溶栓獲益。

rt-PA靜脈溶栓最常見并發(fā)癥是溶栓后繼發(fā)出血。本研究也發(fā)現(xiàn)房顫并非是癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，溶栓前NIHSS評分是溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素，兩組在安全性方面均未見明顯差別，這與之前文獻(xiàn)結(jié)果一致〔17〕。因此，本研究認(rèn)為房顫不增加急性缺血性腦卒中患者rt-PA溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)。

然而，也有一些研究〔7～9〕認(rèn)為合并房顫的急性缺血性腦卒中rt-PA患者溶栓療效差，房顫為缺血性腦卒中不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，認(rèn)為是房顫患者年齡大且血栓陳舊導(dǎo)致的。我們研究發(fā)現(xiàn)房顫組患者往往年齡大、入院時(shí)有效快的心率、既往TIA或缺血性腦卒中病史、高血壓史，因此本研究認(rèn)為合并房顫急性缺血性腦卒中患者溶栓后預(yù)后不良率較高，可能與這些原因有關(guān)，而并非是房顫本身所致。

本研究有許多局限：該研究樣本取材的區(qū)域小，病例數(shù)較少。并非所有的病人都做腦血管造影檢查，不能正確評估溶栓后阻塞血管再通情況，進(jìn)一步分析房顫與rt-PA溶栓再通與溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生的關(guān)系。本研究是回顧性病例對照研究。本研究中房顫沒有進(jìn)一步分類進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，房顫組較無房顫組相比，在靜脈溶栓后90 d預(yù)后良好率及90 d內(nèi)顱內(nèi)出血、癥狀性顱內(nèi)出血、死亡發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓療效無影響。合并房顫的急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療是安全、有效的。

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