機體自我修復(fù)的新發(fā)現(xiàn)

王一凡

蠑螈和壁虎等動物斷了四肢或尾巴能很快長出來，人們從這一現(xiàn)象推測，生物機體有強大的自我修復(fù)功能，人也可能有這樣的功能，但是可能被另一種生物體的機制所約束。因為，如果人的斷肢能自由再生的話，其他組織也就有可能不受限制地生長，從而產(chǎn)生各種各樣的腫瘤，這顯然不利于人的生存。

但是，最近一些研究發(fā)現(xiàn)，人的一些器官和組織受損后，即便沒有輸入干細胞進行治療，人體也有自我修復(fù)的強大功能，而且這些功能表現(xiàn)在許多方面。

多種干細胞修復(fù)機體

生物體，包括人體的自我修復(fù)能力其實就是再生醫(yī)學(xué)的一部分，因為再生醫(yī)學(xué)就是尋找有效的生物治療方法，促進機體自我修復(fù)與再生或構(gòu)建新的組織與器官，以改善或恢復(fù)受損組織和器官的功能。

機體的自我修復(fù)需要以干細胞的分化和生長為基礎(chǔ)。例如，早就有研究人員發(fā)現(xiàn)，牙髓內(nèi)膠質(zhì)細胞能轉(zhuǎn)化為干細胞，后者再修復(fù)損傷的牙齒。牙髓是位于牙齒中心的柔軟組織，其間有少量間充質(zhì)干細胞，后者能分化為牙齒、骨骼和軟骨細胞，因此可以修復(fù)牙齒，甚至骨骼。

但是，過去沒有人知道間充質(zhì)干細胞來自何方。現(xiàn)在，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)家阿達米科研究團隊發(fā)現(xiàn)，牙髓內(nèi)的膠質(zhì)細胞的功能是支持和包圍纏繞在口腔和牙齦上的神經(jīng)元，并幫助疼痛信號從牙齒傳遞到大腦。他們在小鼠的一組膠質(zhì)細胞中添加熒光標(biāo)記時發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，一些膠質(zhì)細胞離開了牙齦上的神經(jīng)元向牙齒內(nèi)部移動，在這里它們轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)干細胞。最后，這些間充質(zhì)干細胞分化為牙齒細胞。這說明，人體有強大的自我修復(fù)功能，可以不需要外源性干細胞或胚胎干細胞就能自我修復(fù)受損的組織和器官。

機體的自我修復(fù)也體現(xiàn)在心腦血管病的康復(fù)上。腦卒中是一種急性腦組織和細胞受損的疾病，也被視為是不可修復(fù)的疾病。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，又叫腦血管意外。多種原因可引起腦內(nèi)動脈狹窄、閉塞或破裂，造成急性腦血液循環(huán)障礙，臨床上表現(xiàn)為一次性或永久性腦功能障礙癥狀和體征。

發(fā)生腦卒中后，人體神經(jīng)細胞缺乏足夠的氧氣供給，幾分鐘內(nèi)就會死亡。接著，受這些神經(jīng)細胞控制的身體機能也會退化和消失。過去認為，死亡的大腦細胞無法替換，因此腦卒中造成的后果通常是永久性的。患有大腦大血管急性缺血性損傷的患者，每小時損失1.2億個神經(jīng)細胞、每分鐘有190萬個神經(jīng)細胞受損，同時伴有無數(shù)的神經(jīng)突觸和神經(jīng)有髓纖維受損。與因大腦老化而產(chǎn)生的神經(jīng)細胞的正常死亡速率相比，缺血性大腦如果不接受治療，則每小時老化3.6年。

但是，現(xiàn)在一些新的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦卒中后，大腦中的一些星形膠質(zhì)細胞能變成神經(jīng)細胞，彌補受到損害和丟失的神經(jīng)細胞。同樣，心肌梗死或心臟缺血也會導(dǎo)致心臟血管受損，但是，一些新的研究發(fā)現(xiàn)心臟內(nèi)的成纖維細胞也能轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細胞，促進和引起血管增生，達到修復(fù)心臟血管的目的。這些都是機體的自我修復(fù)功能。

成纖維細胞轉(zhuǎn)變成內(nèi)皮細胞的奧秘

現(xiàn)在，阿達米科等人還不知道牙髓內(nèi)的膠質(zhì)細胞變成干細胞的具體原因和途徑，他們分析認為，牙齒中有某種化學(xué)信號發(fā)揮作用，才會使膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)干細胞。如果能弄清這一點，就能在實驗室嘗試用新方法培植干細胞，從而促進機體的自我修復(fù)。

不過，對心臟內(nèi)的成纖維細胞是如何轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細胞的，研究人員已經(jīng)找到了部分答案。

人的皮膚和肌肉遭受外傷后會自我修復(fù)，修復(fù)的結(jié)果是在皮膚表面形成瘢痕。同樣，心臟病發(fā)作后心臟組織也會自我修復(fù)并形成瘢痕。現(xiàn)在美國北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員艾里克·烏比爾等人發(fā)現(xiàn)，在心臟病發(fā)作后通常生成瘢痕組織的成纖維細胞可以轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)皮細胞，后者可以生成血管，從而向心臟受損區(qū)域供應(yīng)氧氣和營養(yǎng)。這就會大大降低心臟病發(fā)作后的損害以及產(chǎn)生的后遺癥。

但是，成纖維細胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細胞并由此修補血管必然有某種人們以前并不知道的機制。烏比爾等人發(fā)現(xiàn)，這其中的轉(zhuǎn)化開關(guān)其實是一個在人體組織中起著關(guān)鍵作用的蛋白，即腫瘤抑制蛋白p53。如果提高瘢痕形成細胞中的p53水平，可顯著減少心臟病發(fā)作后的瘢痕并改善心臟的功能。

這一發(fā)現(xiàn)改變了此前人們對機體自我修復(fù)的一些看法，例如，認為成纖維細胞是終末分化的細胞，因此成纖維細胞無法分化形成其他類型的細胞。但是，研究人員對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，情況并非如此。只要有一些條件，成纖維細胞就可以分化為內(nèi)皮細胞并形成血管。這些條件是：一是心臟受損，二是有p53的誘導(dǎo)。

研究人員過去的研究證明，心臟病發(fā)作后，成纖維細胞會用瘢痕組織來替代受損的心肌組織。然而，瘢痕使得心臟壁變硬，從而削弱心臟將血液輸送到全身的能力，引起較多的后遺癥。但是，隨后內(nèi)皮細胞會構(gòu)建出新血管來改善受損區(qū)域的循環(huán)。更讓人不愿看到的結(jié)果是，有時候這些內(nèi)皮細胞會自然轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細胞，增加瘢痕厚度。

烏比爾等人受此啟發(fā)，想探索是否能把內(nèi)皮細胞自然轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細胞的順序顛倒，讓成纖維細胞轉(zhuǎn)變成內(nèi)皮細胞，如此就能更好地幫助病人，這也是機體自我修復(fù)機制的一種應(yīng)用。

烏比爾等人誘導(dǎo)小鼠發(fā)生心臟病，然后研究小鼠心臟中的成纖維細胞是否具有一些內(nèi)皮細胞的特征性標(biāo)記物，結(jié)果正如他們所期待的，在小鼠心臟受損區(qū)域幾乎1/3的成纖維細胞上發(fā)現(xiàn)了內(nèi)皮細胞標(biāo)志物。這也意味著實際上在心臟受損后，是由成纖維細胞生成的內(nèi)皮細胞形成了新的功能性血管。

接下來，烏比爾等人進一步發(fā)現(xiàn)，觸發(fā)成纖維細胞生成內(nèi)皮細胞的是p53，后者能夠引發(fā)受損的失控細胞自殺（細胞凋亡），從而減少這些細胞繼續(xù)生長并發(fā)展成癌癥，所以p53是一種阻止癌癥發(fā)生的有利因子，也被稱為基因組衛(wèi)士。在心臟損傷之后，p53在成纖維細胞中被開啟或過度表達，調(diào)控成纖維細胞變?yōu)閮?nèi)皮細胞。因此，提高p53水平可以促使更多的成纖維細胞轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)皮細胞，再由后者修復(fù)和形成血管。

烏比爾等人認為，刺激心臟成纖維細胞p53信號通路能增加成纖維細胞向內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化的能力，從而增加血管密度，促進心臟功能的恢復(fù)。機體的自我修復(fù)功能意味著這是未來治療心臟病的一種簡單可行和實用的方法，因為這種方法并不需要向病人輸入外源性干細胞。當(dāng)然，這種方法要在臨床中使用可能還需要好幾年的時間。

星形膠質(zhì)細胞如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元？

腦卒中是導(dǎo)致人們迅速死亡的嚴重疾病之一，腦卒中造成的死亡僅次于心臟病造成的死亡。腦卒中導(dǎo)致腦組織的血流供應(yīng)中斷，組織缺血缺氧，結(jié)果大量神經(jīng)元（神經(jīng)細胞）壞死，并由此導(dǎo)致運動、感覺和認知等一系列大腦功能障礙。因此，發(fā)生腦卒中之后，人的生活質(zhì)量很差。

過去，研究人員一直致力于研究將外源性干細胞輸入腦卒中患者的大腦以產(chǎn)生新的神經(jīng)元來修復(fù)大腦。現(xiàn)在，瑞典隆德大學(xué)的柯卡亞和卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的林德瓦爾等人對大腦缺血的小鼠（相當(dāng)于人患腦卒中）進行研究，發(fā)現(xiàn)小鼠大腦中的星形膠質(zhì)細胞能轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元，不過，這種神經(jīng)元是幼稚的神經(jīng)元，但可以經(jīng)過發(fā)育成為成熟的神經(jīng)元，由此修復(fù)大腦。這一研究也是首次發(fā)現(xiàn)腦卒中后星形膠質(zhì)細胞可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。

然而，星形膠質(zhì)細胞不會平白無故地轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，而是有條件的，即大腦受到缺血性損害，而且要啟動一種分子信號通道，這種信號通道就是Notch信號通道。所謂Notch信號通道是1917年摩根等人發(fā)現(xiàn)的。他們在突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)Notch基因，該基因的部分功能缺失會使果蠅翅膀的邊緣產(chǎn)生缺口（Notch），因此得名。

后來，研究人員發(fā)現(xiàn)，Notch信號通道廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物中，由Notch受體、Notch配體和其他效應(yīng)分子組成，這一通道啟動后可造成相鄰細胞的相互作用，從而調(diào)節(jié)細胞、組織、器官的分化和發(fā)育。哺乳動物有4種Notch受體和5種Notch配體。

大腦中也存在Notch信號通道。在正常人的大腦中，Notch信號通道激活可抑制星形膠質(zhì)細胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化，因此星形膠質(zhì)細胞不會轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元。但是，對患腦卒中的小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中的Notch信號通道被抑制，而星形膠質(zhì)細胞可以啟動這一抑制過程，由此星形膠質(zhì)細胞可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。研究人員推論，人患腦卒中后也可通過這一途徑讓星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。

柯卡亞等人在研究中還發(fā)現(xiàn)，對未患腦卒中的小鼠人為阻斷Notch信號通道，也能讓星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，因此，腦卒中和其他途徑都可阻斷Notch信號通道，從而讓星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。這也意味著，阻斷大腦中的Notch信號通道有可能成為治療腦卒中的一種新方法，而且簡便實用，因為不用向腦卒中患者大腦注射外源性干細胞。

此外，研究人員對小鼠的研究還發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中新生成的神經(jīng)元與其他細胞形成了突觸，這是神經(jīng)細胞之間發(fā)生聯(lián)系的一種基本結(jié)構(gòu)。但是，這些新的神經(jīng)元是否具有功能，以及它們在動物和人類卒中患者康復(fù)過程中的具體作用還有待進一步研究來證實和闡明。

其實，早在10年前，柯卡亞和林德瓦爾就發(fā)現(xiàn)，人患腦卒中后大腦自身神經(jīng)干細胞可形成新的神經(jīng)元。但這次的新研究證明，大腦的自我修復(fù)能力不只是神經(jīng)干細胞可以轉(zhuǎn)化為新的神經(jīng)元，而且星形膠質(zhì)細胞也可以轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元。也許，大腦中的其他細胞也可能具有潛在的轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的能力，只不過需要一定的條件。因此，機體修復(fù)自身的能力一直被低估了。

人類大腦中新神經(jīng)元是在紋狀體內(nèi)形成的。林德瓦爾的研究表明，一些神經(jīng)元可能來自局部星形膠質(zhì)細胞，根本不需要經(jīng)過長途跋涉從大腦的其他部位輸送過來。如果這一機制在人類大腦也起作用，就不僅可以治療腦卒中患者，還可以治療帕金森氏病和亨廷頓氏病等其他神經(jīng)退行性疾病。

當(dāng)然，要用星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元的自我修復(fù)的方法來治療腦卒中和其他神經(jīng)退行性疾病，還需要較長的時間。

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