慢性阻塞性肺疾病對老年人認知功能下降速度的影響

周國慶 嚴斌 孫芳 何月 王穎婷 段立暉

隨著全球老齡化的加速，老年人認知功能損害及癡呆的患病率呈逐年増加趨勢。認知功能損害使老年人殘疾率及死亡率增加，維持正常認知功能是成功老化的重要措施［1－2］。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是老年人常見的慢性疾病，COPD不僅表現為肺部損害，還可使眾多肺外器官受累［3］。已有橫向資料研究發現，COPD患者存在認知功能損害［4］。縱向多個時點測定認知功能已經成為當今研究老年人認知功能損害影響因素及預防的新興方法［5］。本研究釆用前瞻性病例對照研究方法觀察COPD老年患者認知功能的縱向變化速度并探討其機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究對象為中國人民解放軍南京軍區南京總醫院醫療保障體系離退休男性老干部，該人群的人口資料、生活經歷、教育程度及生活環境有著較強的一致性，并有完整的醫療檢查記錄。選取2010年1～11月在我院干部病區住院或門診就診的輕、中度COPD患者為研究對象，年齡78～82歲，平均（79.97±1.69）歲。COPD的診斷及分級由呼吸科專科醫生經詢問病史、體格檢查、胸部X線、肺功能及心電圖等檢查確診。全部患者符合2007年中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》標準，均在疾病穩定期進行認知功能測定。排除標準為：（1）嚴重肝、腎功能障礙、心房顫動、糖尿病、惡性腫瘤及慢性消耗性疾病患者；（2）老年癡呆、帕金森綜合征及其他神經精神疾病者；（3）發生過臨床中風、腦外傷及正在服用抗精神類藥物者。共96例COPD患者納入研究。99例對照組為我院干部病區住院及門診進行一般體檢且健康狀況良好的老干部，排除標準與COPD組相同，年齡79～83歲，平均（81.10±1.51）歲。

1.2 認知功能檢測 簡易精神狀態量表（MMSE）：為老年人認知功能的常用篩查量表，量表總分范圍為0～30分［6］。詞語學習測驗：要求被試者讀出10個雙字組成的詞組，全部呈現完畢后要求患者說出記住的詞組內容，以記住詞組的正確數計分，連續學習3次，計算3次的平均分數［6－7］。延遲回憶：5min后再次要求患者說出所記住的詞組內容，所記住的詞組正確數即為延遲回憶的得分，中間穿插其他認知功能檢查［6－7］。動物流暢性測驗：涉及多個認知領域，如注意、工作記憶、認知靈活性等，要求被試者在1min內列舉盡可能多的動物，分數為動物數。符號數字替代模式測驗：反映視覺掃描運動速度，是腦部完整性的重要指標，要求被試者在90s內將印刷好的符號轉化為數字［7］。

1.3 隨訪 所有研究對象每年隨訪1次，連續2年。4例COPD患者及2例對照老年人在完成第1次隨訪認知功能測定前死亡而無法進行結果分析。在排除死亡病例之后，共有92例COPD患者及97例對照者納入最后的統計分析，其中88例COPD患者及92例對照者完成2次隨訪的認知功能測定。

1.4 統計學方法 采用Stata 9.2軟件統計處理。2組基線資料的比較采用t檢驗或卡方檢驗。混和效應模型是新興的分析縱向重復測量數據的一種強有力統計方法，適應于反應變量缺失，個體重復測量次數不完全相同的資料［8］。本研究釆用混和效應模型分析COPD對基線狀態下認知功能及每年變化速度的影響。每個模型包括時間（自基線后的年限），是否存在COPD，COPD與時間的交互項。在模型中，COPD表示2組基線水平認知功能的差異，時間表示對照組認知功能每年的變化速度，COPD與時間的交互項表示COPD組與對照組認知功能每年變化速度的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COPD組與對照組基線資料比較 COPD組與對照組的教育水平及體質量指數均無顯著性差異（P＞0.05或0.01），COPD組患高血壓比例較對照組明顯增多（P＜0.01）。COPD組的詞語學習、動物流暢及符號數字轉換測驗較對照組明顯減退（P＜0.05或0.01），2組MMSE及延遲回憶測驗無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 COPD組與對照組基線資料比較

2.2 COPD組與對照組隨訪期間住院情況 COPD組共有61例次（66%）住院，對照組為34例次（35%），2組住院例次有顯著性差異（P＜0.05）。其中COPD組52例次（85%）住院是由于COPD急性加重期治療，而對照組住院原因均為一般體檢住院。

2.3 COPD對基線各項認知功能及每年變化速度的影響 混合效應模型在調整高血壓后，COPD組基線狀態下的詞語學習、動物流暢及符號數字轉換測驗較對照組明顯減退（P均＜0.05）。對照組MMSE每年減退0.265，詞語學習每年減退0.255，延遲回憶每年減退0.141，動物流暢每年減退0.222，符號數字每年減退0.324（P均＜0.01）。與對照組比較，COPD組MMSE每年額外減退0.226，詞語學習每年額外減退0.233，延遲回憶每年額外減退0.069，動物流暢每年額外減退0.232，符號數字每年額外減退0.257（P均＜0.01）。見表2。

3 討論

20世紀70年代人們開始認識到COPD患者存在認識功能損害。研究發現COPD可導致精神反應速度、執行功能及記憶等多個認知領域受損，但其結果主要為橫斷面的小樣本資料而且多采用單一的認知功能項目測評［4］。縱向多個時點測定認知功能克服了橫斷面單點測定的局限性，已成為當今研究老年人認知功能損害及癡呆危險因素的新興方法［5］。近來 Hung等［9］對492例平均年齡62歲的COPD患者認知功能進行了6年隨訪，結果顯示調整混雜因素后COPD組多個時點的認知功能平均分數較對照組明顯降低。但該研究局限性為COPD及其他慢性疾病的診斷均依據患者的自身認定，而且采用單一的認知功能評定量表。本研究采用基于醫院的前瞻性病例對照研究，觀察對象均為離休干部，其人口學資料、教育程度及生活環境有著較強的一致性，并有完整的醫療檢查記錄，容易獲得高齡老年人認知功能的縱向數據。本結果發現，COPD組不但基線水平的認知功能較對照組減退，而且其認知功能下降的速度也明顯加快。這進一步肯定了COPD對老年人認知功能的損害。

表2 COPD對基線各項認知功能及每年變化速度的影響

為了完成2年的隨訪及連續認知功能測定，防止老年COPD患者因病情加重或死亡導致隨訪丟失，本研究選擇輕度及中度的COPD患者為研究對象。老年人常伴有多種疾病，這些因素均可能對認知功能產生影響。本研究對入選病例進行嚴格的篩選，排除了明確的混雜因素，如糖尿病、臨床腦卒中等，這樣使研究結果更能反映COPD對認知功能變化速度的影響。

COPD患者認知功能損害涉及多種機制，其中包括缺氧、高碳酸血癥、炎性反應、氧化應激及運動活動減少等。慢性缺氧被認為是其中重要的原因，可導致海馬區細胞離子通道受損、鈣離子內流增加及信號傳導障礙；缺氧還可使腦內氧依賴酶的功能障礙，海馬區乙酰膽堿減少［10］。COPD是一種慢性炎癥疾病，除肺臟局部炎癥外還可產生全身性炎癥反應，其中的重要炎性因子C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素－6均與認知功能減退密切相關。Ehlenbach等［11］對2929例老年人認知功能進行了前瞻性隨訪觀察，結果發現，老年急性住院是認知功能減退的獨立危險因素。本文COPD組隨訪期間住院例次較對照組明顯增多，COPD病情急性加重是其中住院的主要原因，推測COPD急性加重期的缺氧及炎性因子的大量釋放可能在其認知功能減退中起重要作用。

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）與血管性癡呆是最常見的癡呆。由小血管疾病引起的皮質下缺血性癡呆具有臨床同質性，是血管認知損害及血管性癡呆的主要類型［12］。記憶力下降是AD早期的主要特點，而執行功能、注意力、精神反應速度損害則是血管性癡呆早期的特點。有研究發現低氧狀態的老年人頭顱MRI顯示有皮質下及腦室周圍白質損害［10］，這與多數資料發現的COPD患者主要表現為皮質下認知功能損害相一致。最近Strozyk等［13］提出神經變性與血管性損害的混合性病理改變是高齡老人認知功能下降及癡呆的主要原因，即高齡老人以混合型癡呆為主要類型。本研究結果提示，COPD使多個認知領域的認知功能下降速度加快，包括言語記憶、注意力、言語流暢等，這提示COPD可能同時加重了老年人神經變性及血管性病理損害，使皮質及皮質下認知功能均受損。

認知功能損害的COPD患者生活質量下降、住院時間延長、病死率增加。隨著老年人群的增加，COPD及認知功能損害患病率均在升高。深入研究COPD與老年認知功能的關系，將為老年認知損害及癡呆的防治提供有價值的線索。

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