局部進展期GEJA綜合治療的現狀與思考

劉 巍 王玉棟 王 龍

局部進展期GEJA綜合治療的現狀與思考

劉 巍 王玉棟 王 龍

劉巍 教授，主任醫師，博士生導師，國務院特殊津貼專家。現任河北省腫瘤內科診療中心和質控中心、河北醫科大學第四醫院腫瘤內科主任；兼任中國醫師學會腫瘤學分會常委，中國抗癌協會理事及腫瘤心理專業委員會候任主任委員、癌癥康復與姑息專業委員會常委，中國老年學學會老年腫瘤胃癌專業委員會和腫瘤姑息治療專業委員會副主任委員，中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會執行委員。任河北省抗癌協會常務理事兼秘書長。新世紀百千萬人才工程國家級人選。《Annals of Oncology》中文版、《中國腫瘤臨床》、《中華腫瘤防治雜志》編委。主要從事常見惡性腫瘤的內科、姑息治療及社會心理學治療的臨床和基礎研究。發表SCI及核心期刊論文100余篇。主持國家級、省部級課題9項，獲河北省科技進步二等獎2項、三等獎5項。

胃食管交界部腺癌（gastroesophageal junction adenocarcinoma，GEJA）具有獨特的生物學特性和預后，且發病率顯著增加，但其診斷和治療仍存在爭議。新輔助治療和輔助治療聯合手術治療較單純手術均可改善局部進展期GEJA患者生存。而新輔助治療中的新輔助放化療較新輔助化療可提高患者手術切除率和局部控制率，改善患者生活質量，聯合分子靶向藥物可進一步增加療效。局部進展期GEJA患者的綜合治療數據多來源于食管癌或胃癌的隨機臨床研究，應開展更多大樣本前瞻性隨機對照研究，優化新輔助和輔助綜合治療，改善局部進展期GEJA患者的生存。本文對局部進展期GEJA綜合治療的研究進展進行綜述。

胃食管交界部腺癌 局部進展期 新輔助治療 輔助治療

近年來，GEJA的發病率顯著升高，其研究數據多來源于食管癌或胃癌的臨床研究。目前，胃食管交界（GEJ）部癌診斷和治療方面尚存在爭議并缺乏可靠的研究數據。因此，迫切需要明確GEJA為一種獨立的疾病，并積極開展更為優化的治療模式研究［1-2］。

1 定義和分期

胃和食管交界部發生的惡性腫瘤常稱為胃食管交界部腫瘤（gastroesophageal junction carcinoma，GEJC），由于多為腺癌，所以習慣性地稱為GEJA。我國對GEJA無明確的定義，經常稱為賁門癌或胃賁門癌。但WHO不主張使用這種模糊的概念并提出了以下指導意見：1）無論腫瘤的主體在何處，穿過胃食管交界部腺癌稱作GEJA；2）腺癌完全位于胃食管交界上方且局限在其上方的腺癌稱為食管癌；3）完全位于胃食管交界下方的腺癌稱為胃癌。而國際上更認可德國的Siewert與Stein標準，即將病變中心位于胃食管交界線（又稱鱗柱交界線、Z線、GEJ線）上下各5 cm范圍內的腫瘤定義為GEJA［3］。分為Ⅰ型：腫瘤發生于GEJ線上方；Ⅱ型：腫瘤發生于GEJ線下方2 cm內的胃壁；Ⅲ型：腫瘤發生于距離GEJ線2 cm以上的胃壁3個亞型。臨床上確定GEJ線卻并非易事，如胃鏡下解剖結構上的食管末端和胃起始部分界線往往與GEJ線并不重合，從而導致了GEJA定位和診斷的困難。在AJCC分期系統（第七版）中GEJA納入食管癌范疇，將GEJ腫瘤定義為位于胸下段食管、GEJ或胃近端5 cm延伸至GEJ、或食管（SiewertⅠ型和Ⅱ型）的病變，且具有單中心病灶的腫瘤［4］。AJCC分期系統主要基于手術后病理，側重于術后評估；而Siewert分期系統基于鋇餐X線食管造影、GEJ內鏡檢查，CT掃描和術中觀察，更側重于術前臨床評估。

2 局部進展期GEJA綜合治療

2.1 術前化療與圍手術期化療

Allum等［5］比較了術前FP（氟尿嘧啶聯合順鉑）化療方案與單純手術的療效，研究納入802例食管鱗癌和腺癌患者，其中2/3患者為腺癌，隨機分為手術組和術前化療組。術前接受2個療程FP化療方案。結果顯示，中位總生存期（median overall survival，mOS）顯著改善（13.3個月 vs.16.8個月，P＜0.05），2年生存率分別為34%和43%；5年生存率分別為17%和23%（P=0.03）。美國一項圍手術期化療研究［6］納入467例患者，其中55%患者為腺癌，隨機分為手術組和化療組，化療組接受FP方案分別為術前3個療程、術后2個療程。化療組和手術組的mOS分別為14.9個月和16.1個月，2年生存率分別為35%和36%。兩組中約有60%患者接受R0切除，17%患者出現局部復發。該研究并未證實加用化療獲益，而且各治療組和病理組織類型之間的預后亦無顯著性差異。一項德國隨機研究［7］也采用FP方案治療食管胃腺癌，其中64%患者為GEJA。化療組術前使用2～3個療程，術后使用3～4個療程。手術組和化療組患者5年生存率分別為24%和38%（P＜0.02），完全切除率分別為73%和84%（P＜0.04）。GEJA患者顯著生存獲益。兩個研究采用相似的治療方案，而結論截然相反，究其原因可能與研究設計不足，分期系統不一致，入組人群和治療時機不同有關。

另一項大型Ⅲ期臨床試驗［8］進一步驗證了圍手術期化療的療效，其中GEJA占11.5%。入組患者隨機分為手術組和圍手術期化療組，化療組在術前和術后使用ECF方案。90.7%患者完成了術前化療，術前化療較單純手術明顯降低了T分期和N分期，術前化療組中T1～T2期（51.7%vs.36.8%，P=0.002）和N0～N1期（84.4%vs.70.5%，P=0.01）的比例更高。術后并發癥發生率和死亡率無顯著性差異。圍手術期化療組與手術組比較，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）顯著延長，風險比（hazard ratio，HR）為0.66（P＜0.001），mOS（24 vs.20個月，P=0.009）和5年生存率（36%vs.23%，P＜0.001）顯著提高。最近，一項納入14個研究共2 422例患者的薈萃分析［9］顯示，術前化療與更長的OS顯著相關（HR 0.81，95%CI 0.73～0.89，P＜0.000 1）。以上幾項大型的隨機研究驗證了5-FU和順鉑為基礎的術前化療和圍手術期化療治療GEJA的療效，證實術前化療和圍手術期化療均能夠使患者生存獲益。

2.2 術前放化療

基于早期的幾項研究結果，術前放化療已成為歐美國家的標準治療。Walsh等［10］研究顯示遠端食管腺癌和GEJA患者術前使用FP方案聯合放化療較單純手術顯著改善生存。3年生存率分別為32%和6%，mOS分別為16個月和11個月（P=0.01）。術前放化療的病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）為22%。單純手術組和術前放化療組的術后淋巴結陽性率分別為82%和25%（P＜0.001），提供了術前放化療實現淋巴結降期的證據。Urba等［11］研究顯示，單純手術組和術前放化療組mOS分別為16.9個月和17.6個月，3年生存率為16%和30%（P=0.18）。兩組患者根治切除率均＞90%，局部復發率分別為42%和19%（P=0.000 2），遠處轉移無顯著性差異。van Hagen等［12］研究納入了368例可切除食管腺癌或鱗癌患者，其中75%患者為腺癌，24%患者為GEJA。隨機分為單純手術組或術前放化療組。術前放化療組使用紫杉醇聯合卡鉑方案和放療，治療結束6周內接受手術。臨床評估99%患者為T2及以上，65%患者為淋巴結陽性。結果顯示，術前放化療組較手術組的術后淋巴結陽性率顯著下降（31%vs.75%，P＜0.001），T2及以上分期顯著減少（51%vs.92%），R0切除率顯著提高（92%vs.69%，P＜0.001），mOS顯著延長（49.4 vs.24個月，P=0.003），5年生存率顯著提高（47%vs.34%）。術前放化療組有46例患者達到pCR，其中食管鱗癌較食管腺癌的pCR比例更大（49%vs.23%，P=0.008）。分層分析顯示，食管鱗癌患者HR為0.422（95%CI 0.226～0.788），而食管腺癌和GEJA患者HR為0.741（95%CI 0.536～1.024），提示食管鱗癌從術前放化療中獲益更大。

2.3 術前放化療與術前化療比較

一項薈萃分析［13］評價了術前放化療與術前化療對食管腺癌患者的預后影響，與單純手術相比，術前放化療（所有患者HR 0.78，95%CI 0.70～0.88，P＜0.000 1；腺癌患者HR 0.75，95%CI 0.59～0.95，P=0.02）和術前化療（所有患者HR 0.87，95%CI 0.79～0.96，P=0.005；腺癌患者HR 0.83，95%CI 0.71～0.95，P=0.01）較單純手術均有生存優勢。盡管尚不能確切回答二者孰優孰劣，但研究結果提示術前放化療對食管腺癌和GEJA患者存在微弱的生存優勢（HR 0.88，95%CI 0.76～1.01，P=0.07）。德國一項研究比較局部進展期（T3～T4NXM0）GEJA患者的術前化療與術前放化療療效［14］，術前化療組在化療15周后手術，術前放化療組先化療12周、再放化療3周后手術。主要研究終點為OS。該研究擬入組452例患者，入組126例患者，其中119例可評價。術前放化療組較術前化療組的pCR率（15.6%vs.2.0%，P=0.03），淋巴結陰性率（64.4%vs.37.7%）和3年總生存率更高（47.4%vs.27.7%），但術后死亡率略高（10.2%vs.3.8%，P=0.26）。兩組手術切除率相近。雖樣本量不足可能影響該研究獲得確切的結論，但仍可觀察到與上述薈萃分析描述一致的獲益結果。對于局部進展期GEJA，術前化療是一種恰當的治療選擇，而術前放化療可提高R0切除率，降低局部復發，保證患者生活質量。因此，盡管僅存在邊緣生存優勢，在除外明顯禁忌癥時，也有理由優先選擇術前放化療。

2.4 術后化療

一項日本的研究［15］納入了胃癌Ⅱ/Ⅲ期、接受D2式手術的患者1 059例，隨機分為術后S-1輔助治療1年組和術后觀察組。術后S-1組較術后觀察組5年OS率（71.7%vs.61.1%，HR 0.669，95%CI 0.540～0.828）和5年無復發生存率（recurrence free survival，RFS）顯著改善（65.4%vs.53.1%，HR 0.65，95%CI 0.54～0.79）。一項亞洲的研究［16］納入Ⅱ～Ⅲ期胃癌、接受D2式手術的患者1 035例，隨機分為觀察組和術后化療組。術后化療組使用8個療程卡培他濱聯合奧沙利鉑方案。結果顯示，術后化療組較觀察組的3年DFS顯著延長（74%vs.59%，HR 0.56，95%CI 0.44～0.72，P＜0.001）。另一項薈萃分析［17］也證實含氟尿嘧啶（5-FU）化療方案術后輔助治療胃癌較單純手術具有顯著生存獲益（HR 0.82），5年生存率顯著提高（55%vs.49.6%，P＜0.001）。以上研究證實接受D2式手術的胃癌患者能夠從術后輔助化療中獲益，支持術后5-FU類單藥或5-FU類聯合鉑劑的輔助化療，為GEJA術后輔助化療提供了間接依據。盡管在亞洲人群研究中顯示出術后輔助化療的優勢，但歐美研究均無充分數據支持術后化療能夠給患者帶來生存獲益，這可能與東西方人口特征、胃食管腫瘤流行病學、手術方式存在顯著差異有關。

2.5 術后放化療

美國INT0116研究［18］證實，術后放化療較單純手術能夠顯著改善胃癌和GEJA患者的生存。該研究納入了R0切除術后的ⅠB～Ⅳ期患者（1988年胃癌分期），其中包括20%GEJA患者。輔助治療包括亞葉酸鈣聯合氟尿嘧啶方案序貫放療，之后再行亞葉酸鈣聯合氟尿嘧啶方案化療。結果顯示，術后放化療組較單純手術組mOS顯著改善（36 vs.27個月）；3年生存率顯著改善（50%vs.41%）。隨訪10年后患者的生存仍持續改善（HR 1.32，95%CI 1.10～1.60；P=0.004 6）。另一項亞洲研究［19］比較了術后放化療和術后單純化療的療效，主要研究終點無疾病生存期（disease free survival，DFS）并未發現術后放化療的優勢（P=0.086 2）。但亞組分析顯示，淋巴結陽性的患者術后放化療生存獲益（HR 0.687，95%CI 0.474～0.995，P=0.047）。我國的研究顯示，術后同期放化療mOS較術后化療延長（58 vs.48個月，HR 1.24，95%CI 0.94～1.65，P=0.122）。術后放化療較術后化療RFS顯著延長（50 vs.36個月，HR 1.35，95%CI 1.03～1.78，P=0.029）［20-21］。盡管未能分析GEJA的獨立數據，但這些生存結果提示術后放化療可能是未接受術前治療局部進展期GEJA患者的適宜選擇。

2.6 靶向藥物聯合化療或放化療

近年來，分子靶向藥物開始嶄露頭角。ToGA研究［22］在晚期胃癌和GEJA中證實了HER-2擴增患者能夠從曲妥珠單抗聯合化療中獲益。目前，正在開展多項靶向藥物聯合化療和放化療治療局部進展期GEJA和食管癌患者的大型Ⅲ期臨床試驗。其中RTOG1010試驗納入HER-2陽性的術后GEJA患者，隨機分為紫杉醇/卡鉑聯合放療組和放化療聯合使用1年曲妥珠單抗輔助治療組；英國開展的MAGIC-B試驗納入GEJA和胃癌患者，隨機分為單純化療組和化療聯合貝伐單抗組觀察療效；RTOG0436試驗采用紫杉醇聯合順鉑方案聯合西妥昔單抗治療局部晚期食管癌；英國NCT 00509561研究采用卡培他濱、順鉑和西妥昔單抗方案聯合放療治療局部晚期食管癌［23-24］。以上研究可能為靶向藥物聯合放化療治療局部進展期GEJA提供新的依據。

3 結語

GEJA具有獨特的生物學行為和預后，應進一步優化局部進展期GEJA的新輔助和輔助綜合治療模式。對于局部進展期GEJA患者，術前化療或術前放化療均能改善患者的生存，并有證據支持可優選術前放化療。雖術后化療和術后放化療均能改善GEJA患者預后，但東西方治療模式因人種和術式等因素存在顯著差異［25］。針對HER-2、VEGF和EGFR的靶向治療聯合放化療的研究結果值得關注和期待。

1 Ku GY,IIson DH.Adjuvant therapy in esophagogastric adenocarcinoma：controversies and consensus[J].Gastrointest Cancer Res,2012,5(3)：85-92.

2 Kleinberg L.Therapy for locally advanced adenocarcinoma of the gastroesophageal junction：optimizing outcome[J].Semin Radiat Oncol,2013,23(1)：38-50.

3 Goodman KA.Esophagogastric junction carcinoma：introduction[J].Semin Radiat Oncol,2013,23(1)：1-2.

4 Takeuchi H,Kitagawa Y.Adenocarcinoma of the esophagogastric junction：territory of the esophagus or stomach,or an independent region[J]?Ann Surg Oncol,2013,20(3)：705-706.

5 Allum WH,Stenning SP,Bancewicz J,et al.Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(30)：5062-5067.

6 Kelsen DP,Winter KA,Gunderson LL,et al.Long-term results of RTOG trial 8911(USA Intergroup 113)：a random assignment trial comparison of chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for esophageal cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(24)：3719-3725.

7 Ychou M,Boige V,Pignon JP,et al.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma：an FNCLCC and FFCD multicenter phaseⅢtrial[J].J Clin Oncol,2011,29(13)：1715-1721.

8 Cunningham D,Allum WH,Stenning SP,et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].N Engl J Med,2006,355(1)：11-20.

9 Ronellenfitsch U,Schwarzbach M,Hofheinz R,et al.Preoperative chemo(radio)therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma：systematic review with meta-analysis combining individual patient and aggregate data[J].Eur J Cancer,2013,49(15)：3149-3158.

10 Walsh TN,Noonan N,Hollywood D,et al.A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma[J].N Engl J Med,1996,335(7)：462-467.

11 Urba SG,Orringer MB,Turrisi A,et al.Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma[J].J Clin Oncol,2001,19(2)：305-313.

12 van Hagen P,Hulshof MC,van Lanschot JJ,et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer[J].N Engl J Med,2012,366(22)：2074-2084.

13 Sjoquist KM,Burmeister BH,Smithers BM,et al.Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma：an updated meta-analysis[J].Lancet Oncol,2011,12(7)：681-692.

14 Stahl M,Walz MK,Stuschke M,et al.PhaseⅢcomparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J].J Clin Oncol,2009,27(6)：851-856.

15 Sasako M,Sakuramoto S,Katai H,et al.Five-year outcomes of a randomized phaseⅢtrial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stageⅡorⅢgastric cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(33)：4387-4393.

16 Bang YJ,Kim YW,Yang HK,et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy(CLASSIC)：a phase 3 open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9813)：315-321.

17 GASTRIC(Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration)Group,Paoletti X,Oba K,et al.Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer：a meta-analysis[J].JAMA,2010,303(17)：1729-1737.

18 Smalley SR,Benedetti JK,Haller DG,et al.Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116：a phaseⅢ trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection[J].J Clin Oncol,2012,30(19)：2327-2333.

19 Lee J,Lim do H,Kim S,et al.PhaseⅢtrial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection：the ARTIST trial[J].J Clin Oncol.2012,30(3)：268-273.

20 Zhu WG,Xua DF,Pu J,et al.A randomized,controlled,multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection[J].Radiother Oncol,2012,104(3)：361-366.

21 Yu C,Yu R,Zhu W,et al.Intensity-modulated radiotherapy combined with chemotherapy for the treatment of gastric cancer patients after standard D1/D2 surgery[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(2)：255-259.

22 Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA)：a phase 3,open-label,randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9742)：687-697.

23 Almhanna K,Meredith KL,Hoffe SE,et al.Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 in esophageal cancer[J].Cancer Control,2013,20(2)：111-116.

24 Hong TS,Wo JY,Kwak EL.Targeted therapies with chemoradiation in esophagealcancer：development and future directions[J].Semin Radiat Oncol,2013,23(1)：31-37.

25 Bickenbach K,Strong VE.Comparisons of Gastric Cancer Treatments：East vs.West[J].J Gastric Cancer,2012,12(2)：55-62.

（2013-07-31收稿）

（2013-12-19修回）

Current situation and progress in the comprehensive treatment of locally advanced gastroesophageal junction adenocarcinoma

Wei LIU;E-mail:wyd_999@126.com
Department of Medical Oncology,The Fourth Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050011,China.

Based on special biological characteristics and prognosis,the incidence of gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA)has rapidly increased over recent years,and its diagnosis and treatment remain controversial.Compared with simple surgery,neo-adjuvant and adjuvant therapies can improve the survival of patients with locally advanced GEJA.Under neo-adjuvant therapy,neo-adjuvant chemoradiation is superior to neo-adjuvant chemotherapy alone for improving the resectability,maintaining loco-regional control,and improving the quality of life of the patient.The combination of this therapy with targeted drugs may further increase the efficacy of GEJA.Most data on GEJA-treated patients were obtained from randomized clinical studies on esophageal cancer or gastric cancer.Thus,prospective randomized controlled studies with a large sample size should be performed to optimize the strategy of neo-adjuvant and adjuvant therapies,and further improve the treatment outcome.In this article,studies on the comprehensive treatment of GEJAwere reviewed.

gastroesophageal junction adenocarcinoma,locally advanced disease,neo-adjuvant therapy,adjuvant therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20131222

河北醫科大學第四醫院腫瘤內科（石家莊市050011）

劉巍 wyd_999@126.com

Wei LIU,Yudong WANG,Long WANG

（本文編輯：張亻 刡 ）