20例肛管直腸黑色素瘤的臨床治療分析

李文翔 劉亞嵐 韋燁 任黎 鐘蕓詩 秦新裕 牛偉新 許劍民

肛管直腸黑色素瘤(anorectal melanoma,ARM)的發病率極低，在黑色素瘤中占的比例不到1%，在結直腸和肛管腫瘤中占的比例不足0.5%，約占所有肛管腫瘤的4%[1-2]。盡管如此，肛管直腸是惡性黑色素瘤的第三個常見好發部位，僅次于皮膚和眼睛。手術切除是ARM首選的治療手段，但是對手術方式的選擇尚存爭議。目前，國內外尚沒有明確的關于ARM手術方式的指南。本文回顧性分析我院2002-2012年間收治的20例ARM患者的臨床病歷資料和隨訪資料，并結合相關文獻，做一總結分析。

資料與方法

一、一般資料

20例患者中，男性8例，女性12例，男女比例為1 ∶1.5，發病的平均年齡為54歲(41～84歲)。首診均以便血為主要的臨床表現。其他癥狀包括肛門腫物或腫物脫出3例，肛門不適2例，大便性狀改變2例以及腹痛2例。患者出現癥狀到就診的平均時間間隔為6.4個月(0.5～60個月)。初診誤診為痔瘡的比例為40%(8/20)。8例誤診患者中3例已于外院按痔瘡行局部切除術，1例行硬化劑局部注射治療。MRI或CT顯示5例患者伴有肝轉移(25%)，并且其中1例伴直腸周圍淋巴結及多發骨轉移，1例伴一側精囊腺及盆腔淋巴結轉移。

20例患者就診時均做腸鏡檢查，19例取活檢或局部切除腫塊送檢，常規病理診斷為惡性黑色素瘤的比例為94.7%(18/19)。其中有14例加做HMB-45、S-100、Vimentin染色進一步確診，結果顯示3個指標的陽性率均為100%。17例手術患者術前病理免疫組化確診率為70.5%(12/17)。病理診斷中需要鑒別診斷的腫瘤包括上皮源性或肌源性腫瘤、低分化惡性腫瘤以及惡性間質瘤等。6例病理結果描述了光鏡下黑色素瘤細胞典型的梭樣或上皮樣形態，其中1例觀察到胞漿內明顯的黑色素樣顆粒。

20例患者中肛管直腸(腫塊在齒狀線周圍或橫跨齒狀線)或肛管(腫塊位于齒狀線以下)黑色素瘤占19例，腫塊距肛緣的平均距離為2.7 cm(0.5～5 cm)，中位距離為3 cm，其余1例為直腸黑色素瘤(腫塊在齒狀線以上)[3]。腫瘤的平均直徑為3.2 cm(1.7～7.0 cm)，中位直徑為3 cm。

二、治療措施

15例無遠處轉移的患者中12例行腹會陰直腸癌根治術(abdominoperineal resection,APR)，1例行APR+雙側腹股溝淋巴結清掃術，2例行局部切除術(local resection,LE)。3例患者術后予以IL-2治療，2例患者術后2年內接受了IL-2/LAK方案的免疫治療。1例患者術后1年內出現單側腹股溝淋巴結腫大，后予以干擾素治療，該患者因全身轉移死亡。1例患者術后2月出現肝轉移，目前行介入治療中。5例肝轉移患者中1例行APR術，1例行同步Dixon加肝轉移灶切除術，其余3例患者中2例接受干擾素和IL-2為基礎的免疫治療，另外1例接受達卡巴嗪(DTIC)為基礎的Dartmouth方案的化療。

三、術后病理資料

17例手術患者原發灶病理均證實為惡性黑色素瘤。15例行根治術患者原發灶局限于黏膜下層、浸潤肌層、浸潤全層的比例為4：6：5，腸系膜或腸旁淋巴結轉移比例為46.7%(7/15)。其中行APR加雙側腹股溝淋巴結切除術的患者腹股溝和腸旁淋巴結均未發生轉移。肝轉移灶同步切除的患者轉移灶病理證實為轉移性惡性腫瘤。免疫組化顯示S-100、HMB-45、Vimentin的陽性率分別為100%(16/16)、93.7%(15/16)、100%(15/15)。加做眼球轉錄因子(microphthalmia-transcription-factor，MIFT)檢測3例，結果均為陽性。加做CD117(C-KIT)檢測7例，結果為陽性或部分陽性。15例行APR術的患者腫瘤上下切緣均未見癌累及。2例行LE術的患者中，1例環周切緣未見癌累及。另外1例未檢測環周切緣，后該患者手術區域復發，再次行擴大的局部切除術(wide local resection，WLE)。

四、隨訪結果

以電話、信件或回院復查的方式進行隨訪，至2014年2月，完整隨訪17例，失訪3例。最短隨訪時間為3個月，最長隨訪時間為110個月。20例患者的中位隨訪時間為13個月(3～110個月)，中位生存時間為22個月(95% CI 3.0～41.0)，1年、3年、5年生存率分別為65.0%、39.5%、19.7%(圖1)。13例無肝轉移并行根治術的患者中位生存時間為22個月，1年、3年、5年生存率分別為76.9%、31.9%、31.9%。術后發生轉移4例，其中1例初為單側腹股溝轉移，后出現全身轉移，2例肝轉移，1例原發灶復發(表1)。未手術肝轉移患者中1例在確診后3月因全身轉移死亡。

圖1 Kaplan-Meier分析20例患者的生存曲線圖

分析和討論

一、ARM流行病學和病因學

盡管ARM是臨床上極為少見的疾病，但肛管直腸是胃腸道原發性黑色素瘤最常見的好發部位，每年文獻報道約500例。美國的年發病率為0.4/100萬。ARM患者的預后極差，中位生存時間為2年，5年生存率在15%～30%左右。本組20例患者的5年生存率為19.7%。13例無轉移并接受根治術的患者5年生存率為31.9%，顯著高于5例肝轉移患者的5年生存率(20%)，但差異無統計學意義。ARM發

病的起始年齡在40歲左右，女性多見，50～60歲年齡段人群發病率增高[4]。本組平均發病年齡為54歲(41～84歲)，男女比例為1∶1.5，與國內外報道的較為接近。臨床上女性患者比例較高可能與女性例行會陰部婦科檢查有關，但是腫瘤的生物學特點是否存在性別差異，目前未有相關研究。本組5例肝轉移患者中4例為男性，推斷可能和平時就診頻率較低有一定相關性。流行病學證據顯示感染HPV的患者ARM的發生率增加，這或許是女性患者多發原因之一。另有研究顯示ARM患者中感染HIV的比例較高，提示ARM的發生可能與患者本身的免疫抑制狀態有關[5]。

對ARM的起源問題，一直有很大爭議。目前較一致的觀點認為ARM起源于齒狀線移行區延伸至肛管的黑色素細胞，免疫組化證實正常情況下這一區域存在黑色素細胞。本組20例患者中肛管直腸/肛管黑色素瘤占19例，腫塊距肛緣的平均距離為2.7(0.5～5 cm)，中位距離為3 cm，大部分腫瘤位于肛緣和齒狀線附近，與前述觀點較為相符。與肛管直腸/肛管部位的黑色素瘤相比，直腸黑色素瘤較少見，本組只有1例(腫塊距肛緣10 cm)。由于直腸黏膜不含黑色素細胞，有學者提出直腸黑色素瘤是肛管部位的黑色素細胞惡變后沿黏膜由下向上浸潤所致，應視為一種轉移，也有觀點認為直腸黑色素瘤細胞可起源于接近齒狀線的正常腸上皮。就本組中1例直腸黑色素瘤而言，該患者同時伴有肝轉移，術后病理顯示7枚腸旁淋巴結中4枚見腫瘤轉移，肝轉移灶也證實為轉移性腫瘤。對直腸黑色素瘤的起源、臨床特點等仍需進一步研究。

二、ARM臨床特點

目前國際上廣為采用的分類方法是根據腫瘤與齒狀線的關系將ARM分為3類：位于齒狀線下方和上方的分別稱為肛管黑色素瘤和直腸黑色素瘤，在齒狀線周圍或橫跨齒狀線的稱為肛管直腸黑色素瘤[3,6]。其中，齒狀線以下是最常見的好發部位，腫塊多位于齒狀線距肛緣3 cm的范圍內，本組這一比例占80%(16/20)。由于病變不易發現以及患者出現癥狀較晚等原因，與肛管黑色素瘤相比，直腸和肛管直腸黑色素瘤一般較大，浸潤也較深。文獻報道的腫瘤直徑一般在3～4 cm左右[7]，本組腫瘤平均直徑為3.2 cm(1.7～7.0 cm)，多數較大腫瘤位于齒狀線以上，其中直徑7 cm的為直腸黑色素瘤。目前研究認為，腫瘤的浸潤深度而不單是腫瘤大小更有助于評估臨床分期以及選擇手術方式[8]。因此，術前應對ARM患者常規行超聲內鏡以及CT、MR檢查，以全面了解腫瘤浸潤層次和累及范圍[9]。本組患者只有1例行超聲內鏡檢查，因此內鏡規范化診療有待于進一步加強。

表1 復發轉移患者具體資料情況表

ARM患者沒有特異的臨床表現。由于血供豐富，腫瘤容易破潰出血。超過半數患者有便血癥狀，其次為一些非特異性癥狀，包括肛門不適、疼痛、瘙癢、里急后重等。發生轉移的患者則有消瘦、貧血等惡病質的表現。本組患者均有便血癥狀，其中伴肛門腫物或腫物脫出僅占3例，與近肛緣的病例較少以及大部分腫塊無蒂有關。2例伴腹痛的患者均存在肝轉移，且腹痛表現為右上腹痛。臨床上ARM的誤診率很高，最易誤診為痔瘡或其他直腸良性病變，部分黑色素瘤是在痔或腸息肉切除標本的病理檢查中發現的。腸鏡下少數腫塊呈現黑色外觀，并且約1/3的黑色素瘤沒有色素沉積，導致臨床上漏診和誤診的比例較高。本組患者初診誤診為痔瘡的比例為40%(8/20)。8例誤診患者當時均未取活檢，3例已于外院行痔切除術，1例行硬化劑注射治療。誤診為痔瘡的患者可能選擇中醫治療或其他保守治療方法，有研究顯示誤診為痔瘡的患者預后較差[10]，因此，臨床上降低誤診率顯得尤為重要。降低誤診的方法有：(1)常規直腸指診和內鏡檢查，特別應注意腫塊顏色以及有無潰瘍等；(2)多巴和酪氨酸酶反應；(3)電鏡觀察黑色素小體；(4)免疫組化染色。

三、ARM的轉移途徑

ARM的轉移途徑包括血運轉移和淋巴轉移。血運轉移的常見器官包括肝、肺、腦等，大部分轉移發生在確診后的30個月內。臨床上60%的患者會發生遠處轉移，約25%-38%的患者就診時已伴有遠處轉移。有學者認為在腫瘤發生的過程中即伴隨全身的播散轉移，在原發灶比較明顯的時候微轉移灶就已形成，因此，ARM應視為一種全身性疾病[8]。本組患者初診時轉移病例占25%，至隨訪結束時新增4例轉移病例，且轉移均發生在術后1年內。總體轉移比例偏低(45%)可能與病例數較少和隨訪信息不全有關。國外研究顯示，約60%的患者存在局部淋巴結轉移，遠離齒狀線的病變更易使局部淋巴結受累，可能是由于淋巴引流的不同。淋巴轉移最常見的部位為腸旁淋巴結，其次是腹股溝淋巴結。本組20例患者局部淋巴結轉移的比例為45%(9/20，影像學診斷2例，病理診斷7例)，均為腸旁或盆腔淋巴結。本組只對1例肛管黑色素瘤患者行雙側腹股溝淋巴結切除，術后病理卻未見轉移。國外開展的前哨淋巴結定位術能發現腹股溝和盆腔的亞臨床淋巴結轉移，因而顯示出較高的淋巴結轉移比例，目前國內尚未開展這一方面的研究。

四、ARM病理特征

典型的ARM細胞為巢樣排列的梭樣或上皮樣細胞，細胞異型明顯，核分裂象多見，本組中描述的核分裂象約300個/50HPF。細胞內的色素顆粒有助于黑色素瘤的診斷，然而這一比例只占30%～70%。對于無黑色素(少色素)的腫瘤細胞，免疫組化可進一步鑒別和明確診斷，其中，S-100、HMB-45和Vimentin是最常用的檢測指標，三者聯合能夠提高確診率。HMB-45是惡性黑色素瘤的特異性抗體，在診斷方面具有較高的特異性；S-100的靈敏度較高，但是特異性不強[11]。在HMB-45陰性的情況下，Melan-A陽性也有助于確診。本組中1例HMB-45呈陰性，由于未做Melan-A染色，故診斷為“高度傾向惡性黑色素瘤”。其他指標包括CK(細胞角蛋白)、CD117(C-KIT)、MITF等。超過95%的黏膜黑色素瘤CK呈陰性。上皮性腫瘤特別是肛管低分化癌CK染色呈陽性。本組行CK檢測15例，11例為陰性，4例部分陽性病例均為肛管或肛緣腫瘤。因此，起源于肛管的黑色素瘤CK常呈陽性表達，在診斷時特別需要注意鑒別。本組行CD117檢測7例，結果為陽性或部分陽性，顯示出較高的陽性率。在ARM中，CD117的突變率約為15%。本組一例肝轉移的患者測序顯示C-KIT基因第9，11，13，17外顯子未突變，另外一例無轉移患者C-KIT基因11外顯子也未突變。進一步檢測C-KIT基因的突變率，可以為開展靶向治療研究提供依據。

五、ARM分期和治療

美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)根據浸潤深度、淋巴結狀態以及有無遠處轉移將ARM分為4(I-IV)期。SEER(surveillance,epidemiology,and end results)數據庫將腫瘤劃分為局部疾病、區域疾病和轉移疾病3類。其中，局部疾病是指腫瘤完全局限于原發器官，區域疾病是指腫瘤侵及周圍組織或累及區域淋巴結，轉移疾病是指遠處器官或淋巴結發生轉移[12]。臨床研究中后者的分期方法更為常用，但對行LE術的患者兩者均有低估分期的風險。本組局部疾病、區域疾病和轉移疾病的比例為9：6：5。7例病理證實的淋巴結轉移部位均為腸旁淋巴結，腸系膜淋巴結均未見轉移。一例患者的病理顯示神經侵犯和脈管轉移。腫瘤浸潤深度和周圍神經侵犯(peripheral nerve invasion，PNI)是ARM患者重要的預后因素[13]。未有研究發現局部淋巴結轉移對局部復發和患者生存產生影響。前哨淋巴結定位術雖然能夠發現腹股溝和盆腔的亞臨床淋巴結轉移灶，有助于評估分期，但是未有研究顯示前哨淋巴結活檢對患者整體生存和疾病復發產生影響，因此前哨淋巴結活檢的可行性商存爭議[14]。

外科手術仍然是ARM的主要治療方法。其他治療措施包括化療、放療和免疫治療等。長久以來，APR和LE兩種術式是爭論的焦點。LE術的優勢主要體現在手術并發癥發生率低，并且避免了永久性造口導致的生活不便。與LE術相比，APR術能夠清掃腸系膜淋巴結，根治性更為徹底。LE術后的局部復發率高達65%，與術中腫瘤細胞播散有關。APR術能夠降低術后局部復發率，患者可避免二次手術。同時，APR術能夠減少因局部復發而產生的一系列癥狀，例如大便失禁、出血等，從一定程度上也能提高患者的生活質量。但也有觀點認為盡管根治術能有效降低局部復發率，但是并沒有給患者帶來生存獲益，因為局部復發和多部位的遠處轉移通常是同步發生的。如前所述，ARM應視為一種全身疾病，局部的治療對疾病轉歸沒有影響。大部分回顧性研究表明APR術和LE術對患者的預后影響沒有統計學意義。SEER數據庫納入了143例ARM患者，是迄今最大樣本的研究。其中51例接受了APR術，92例接受了局部切除，兩組患者的中位生存時間和5年生存率均無顯著性差異[15]。對腹股溝淋巴結的處理，目前較一致的觀點認為對臨床陽性的腹股溝淋巴結可同步切除，對觸診陰性的患者行預防性雙側腹股溝淋巴結切除術并不能提高生存率，反而會帶來一些手術相關并發癥。最近的研究顯示，與APR術相比，保留括約肌的LE術聯合術后原發灶和區域淋巴結的放療能夠獲得同樣的局部疾病控制。

國外以往的文獻多支持傾向APR術。目前，國外研究建議將腫瘤厚度作為手術的指南。若腫瘤厚度超過4mm，建議行APR術。大部分回顧性研究認為當技術上具有可行性并能獲得陰性切緣時，建議采取LE術，只有對較大的腫塊無法局部切除或出現梗阻等并發癥時才采取APR術[16]。目前，國內大部分醫生傾向APR術。本中心的治療經驗亦顯示APR術是主要治療手段，與多數腫瘤較大以及疾病處于進展期有一定相關性。由于存在兩種不同的手術方式以及疾病的不良預后，醫生的個人經驗和患者偏向對術式選擇也有一定影響。本組17例手術患者中只有2例女性選擇LE術，1例為41歲年輕女性，1例為81歲老年患者。前者在外院誤診為環狀痔并行局部切除，8個月后來我院行腸鏡活檢發現仍有腫瘤殘余，再次行擴大的局部切除術，該患者術后6月因肝轉移去世。至于老年患者，考慮其年齡和一般情況，初始行LE術，3月后因局部復發再次行手術切除，該患者術后38月因腦溢血去世。可見2例局部切除患者的治療效果均欠佳，但對于高齡患者我們認為選擇局部切除是合理的。

化療、放療和免疫治療作為輔助或姑息治療手段在ARM中的治療作用尚未明確。黑色素瘤是化療不敏感的腫瘤，無論單藥還是聯合給藥都不能給患者帶來生存獲益[17]。盡管如此，化療大約能使20%的進展期腫瘤獲得一定的反應率。本中心早期對1例IV期肝轉移患者實施化療，后該患者出現全身轉移，后續未再開展化療的相關治療研究。放療作為一種局部治療手段能夠減少局部復發，特別適用于接受LE術的患者。Kelly等報道了54例LE術后接受放療的患者，術后5年的局部復發率只有18%[18]，但是沒有研究顯示術后輔助放療能夠提高患者的總體生存率。

與其他腫瘤相比，黑色素瘤更易受免疫系統的攻擊。研究發現典型的黑色素瘤細胞周圍有大量淋巴細胞浸潤，因此推論一部分自行消退的黑色素瘤可能是由免疫反應介導。作為一種重要的治療手段，白介素和干擾素為基礎的免疫治療已用于IV期和術后復發患者。通過輸注荷載黑色素瘤抗原的樹突細胞誘導主動免疫，目前在皮膚黑色素的研究和臨床試驗中取得了一定的成果，在ARM中的研究尚未展開。作為一種過繼免疫治療措施，LAK細胞輸注在多種類型的腫瘤患者中取得了顯著的療效。本組2例患者術后接受了LAK為基礎的免疫治療，其中1例I期患者術后4年無復發，隨訪至今身體狀態良好。

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