結直腸癌術中腹腔內應用銅綠假單胞菌注射液療效觀察

湯慶超 陳瑛罡 王貴玉 黃睿 姜爭 劉正 郁雷 喬天宇 王猛 王錫山

結直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，目前發(fā)病率及死亡率分別居惡性腫瘤中的第三及第四位，全球每年大約120萬新發(fā)病例，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。結直腸癌的復發(fā)和轉移是其死亡的重要原因，如何有效控制腹腔復發(fā)和轉移，鞏固手術之后的治療效果一直是研究的熱點[2-3]。綠膿桿菌MSHA甘露糖敏感性菌毛株菌苗是一種具有甘露糖特異性配體的制劑，可與腫瘤細胞特異性結合并誘導腫瘤細胞凋亡，基礎性研究和臨床應用都表明其具有顯著的抑制腫瘤細胞生長的作用[4-5]。本研究立足于此，在結直腸癌手術中將萬特普安?銅綠假單胞菌注射液噴灑于腹腔內，觀察和評價其腹腔用藥的安全性和臨床效果。

材料和方法

一、一般資料

收集2006年7月初至2007年10月在我科室行結直腸癌手術治療的患者病例，其中將術中未應用萬特普安者119例作為對照組(A組)，將術中腹腔應用萬特普安者96例作為治療組(B組)。A組中男性62例，女性57例，平均年齡57.4歲，構成比Dukes A期15.9%,Dukes B期32.8%,Dukes C期39.5%,Dukes D期11.8%；B組中男性55例，女性41例，平均年齡58.1歲，構成比Dukes A期11.5%,Dukes B期34.4%,Dukes C期42.7%,Dukes D期11.5%。兩組患者在性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小和Dukes’分期等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

二、方法

A組患者常規(guī)術前準備后接受相應的根治性或姑息性手術，切除原發(fā)腫瘤，清掃所屬區(qū)域淋巴結。B組患者在手術基礎上術中在腹腔內噴灑萬特普安?銅綠假單胞菌注射液10 ml。觀察兩組患者術后第三天的體溫變化、WBC升高情況、腸蠕動恢復情況、腹腔引流量、吻合口漏發(fā)生率等指標，患者隨訪。

三、統(tǒng)計學分析

數據采用SPSS11.0統(tǒng)計學軟件進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、術后不良反應觀察結果

對比A組(對照組)與B組(治療組)術后第3日兩組患者不良反應的發(fā)生情況，其差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表1 對照組與治療組臨床資料對比情況表

表2 對照組與治療組之間術后不良反應情況對比

圖1 III期患者治療組和對照組生存曲線圖 圖2 IV期患者治療組和對照組生存曲線圖

二、兩組患者的分析結果

對A組與B組術后生存情況隨訪5年，以死亡為結果事件，失訪與未復發(fā)作為截尾，用Kaplan-Meier法進行生存分析。本研究治療組中III期患者中位生存率均略高于對照組(圖1)。IV期患者生存曲線(圖2)，可見治療組中位生存率略高于對照組，但均無統(tǒng)計學差異。

討 論

結直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率近20年呈逐年上升趨勢。目前臨床中仍然是以手術治療為主，對于那些病期相對較晚的患者而言，單純手術治療的效果遠不能令人滿意，目前針對結直腸癌的治療正向多學科多手段的綜合治療發(fā)展。單純手術治療整體療效五年生存率徘徊在50%左右，復發(fā)轉移率高，其中，同期肝轉移率可達25～28%，異時肝轉移率30%[6-7]。影響結直腸癌預后的主要因素是局部復發(fā)和轉移，而導致局部復發(fā)和轉移的主要因素可能為手術操作時癌細胞的脫落或癌栓隨血液、淋巴液溢出，導致腫瘤細胞殘留，微小轉移病灶形成[8-9]。

由于麻醉及手術創(chuàng)傷打擊所致術后短時間內機體免疫功能低下，為腫瘤細胞的轉移創(chuàng)造了條件。因此，除了嚴格遵守無瘤原則之外，術中及術后早期給予提高患者免疫力的治療顯得尤其關鍵。隨著對復發(fā)規(guī)律的深入研究和理解，近些年來圍繞術前新輔助治療、術中局部及術后早期干預的多層面干預策略研究正在被更多的學者重視并開展。術中腹腔用藥作為一種區(qū)域性治療，是近年來被廣泛研究的一種干預方式，它既可以使藥物在局部發(fā)揮作用，同時又可以通過腹膜吸收而在全身發(fā)揮作用。然而，術中局部干預手段的可行性及有效性仍需要進一步研究。

結直腸癌細胞表面以高甘露糖型糖鏈為主，其中高甘露糖型糖蛋白表達陽性率為70.3%，顯著高于正常人5.4%[10]。銅綠假單胞菌注射液是MSHA菌毛株菌苗，具有甘露糖特異性配體，因而被廣泛應用于臨床抗腫瘤治療中。有研究證明，銅綠假單胞菌注射液能全面提高及調整癌癥患者的細胞免疫和體液免疫功能，增強抑制和殺傷癌細胞的效應，對白血病、惡性淋巴瘤、肺癌等多種腫瘤均有一定的治療效果[11-12]。銅綠假單胞菌注射液含有的MSHA減毒菌毛是甘露糖結合蛋白，與結直腸癌細胞表面的高甘露糖型糖鏈靶向結合，從而改變結直腸癌細胞的生物學行為，最終達到治療的目的。本研究對根據患者腫瘤的生長位置的不同將銅綠假單胞菌注射液噴灑，使局部區(qū)域脫落或殘存的腫瘤細胞可以處在高濃度藥物中，在增加藥效的同時可降低藥物的毒副作用。有關研究表明，臨床應用銅綠假單胞菌注射液時，可能發(fā)生的的不良反應包括寒顫、發(fā)熱和一過性腹痛等[13-14]。本研究對應用該藥物后不良反應的觀察，發(fā)現治療組與對照組相比無顯著差異。這表明在術中腹腔給藥方式安全可行。對兩組中III期和IV期患者的生存分析顯示，治療組中位生存期均高于對照組，雖無統(tǒng)計學顯著意義，但生存曲線的趨勢可見兩組患者早期生存率治療組高于對照組，可能說明該給藥方式對于腫瘤術后早期機會窗的增殖有一定抑制作用從而降低了早期復發(fā)的幾率。此外，兩組的遠期生存率未見明顯差異，考慮因該術中干預方式的不可持續(xù)性以及后續(xù)治療對于該干預的掩蓋效應所致。

綜上所述，銅綠假單胞菌注射液有望作為一種具有調節(jié)和提高機體免疫能力、增強抑制和殺傷術后機會窗內腸癌腫瘤細胞功能的有效生物制劑在臨床中推廣應用，最終使眾多的中晚期結直腸癌患者從中獲益。目前該藥物腹腔用藥聯合術后給藥的治療方案對結直腸癌患者遠期預后的影響正在進一步研究中。

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