替比夫定阻斷乙肝母嬰傳播對妊娠結局的影響及安全性評價

高荷 楊宏偉 王瑋

·論著·

替比夫定阻斷乙肝母嬰傳播對妊娠結局的影響及安全性評價

高荷 楊宏偉 王瑋

目的探討替比夫定聯合乙肝免疫球蛋白(HBIG)、乙肝疫苗阻斷HBV母嬰垂直傳播對妊娠結局的影響及安全性。方法將2010年6月至2013年12月期間收治的妊娠合并乙肝患者112例隨機分為觀察組和對照組，每組56例。觀察組采用孕末期口服替比夫定干預，對照組孕期未采用任何干預措施。2組分娩的新生兒均于出生24 h內注射HBIG，并于0、1、6月齡接種乙肝疫苗。檢測2組分娩前ALT、HBV-DNA水平、妊娠結局及新生兒12月齡時乙肝血清標志物和發育情況。結果觀察組分娩前ALT、HBV-DNA水平顯著低于對照組，HBV母嬰傳播阻斷率顯著高于對照組(P<0.05)；而2組不良妊娠發生率及新生兒發育狀況比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論抗病毒治療聯合出生后接種HBIG和乙肝疫苗的免疫策略能夠有效阻斷母嬰垂直傳播，對妊娠結局和新生兒發育無影響。

替比夫定；乙型肝炎；妊娠結局；安全性

慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)是我國重點防治的傳染病，是導致肝硬化和肝癌發病率高的主要原因。乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)的傳播途徑有經血、性接觸及母嬰垂直傳播，而后者是HBV感染的主要途徑，報道稱我國有30%～50%的慢性HBV感染者經此途徑形成[1]。因此，有效阻斷母嬰傳播是預防乙肝的關鍵措施。目前，對高危新生兒出生后接種乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的聯合免疫程序被國內外普遍采用，但仍有5%～10%的新生兒出現免疫阻斷失敗[2,3]。研究表明，宮內感染多發生在妊娠末期，而母體高病毒載量是造成母嬰阻斷失敗的主要危險因素[4]。現已證實，妊娠B級藥物替比夫定對HBV具有強效抑制作用[3]，但有關其對妊娠結局及安全性影響的研究尚不多見。本文通過對我科收治的妊娠合并HBV感染孕婦給予替比夫定治療，觀察其對妊娠結局及新生兒發育狀況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月至2013年12月期間我科住院分娩的HBV患者112例，其中HBsAg和HBeAg雙陽性74例，HBsAg單陽性38例，均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》中的乙肝診斷標準[1]。孕婦年齡23～33歲，中位年齡27.7歲，所有患者均未接受任何抗病毒治療，排除合并梅毒、皰疹或甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒感染。隨機分為觀察組和對照組，每組56例。2組一般資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 阻斷方法：觀察組：孕28周開始至產前口服替比夫定，0.6 g/次，1次/d；對照組：孕期未采用任何干預措施。2組分娩的嬰兒均于出生后接受乙肝主被動聯合免疫注射，即出生24 h內注射HBIG 200 U(200 U/瓶，石家莊以嶺藥業股份有限公司)及0、1、6月齡接種酵母重組乙肝疫苗10 μg(10 μg/0.5 ml，石家莊以嶺藥業股份有限公司)。

1.2.2 檢測方法：所有孕婦于孕28周(抗病毒治療)、新生兒于12月齡采集靜脈血，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測HBV血清標志物，試劑盒由上海生工生物工程有限公司提供，嚴格參照說明書操作。采用熒光定量PCR法定量檢測HBV-DNA，試劑盒由美國Promega公司提供。

1.2.3 觀察指標：監測2組肝功能變化及HBV-DNA水平、妊娠并發癥發生率及新生兒HBV血清標志物、生長發育狀況。

1.3 母嬰傳播診斷標準 宮內感染：新生兒靜脈血HBsAg和/或HBV-DNA陽性；阻斷失敗：持續至12月齡新生兒靜脈血HBV-DNA陽性。

2 結果

2.1 2組肝功能及HBV-DNA水平比較 治療前，2組孕婦ALT及HBV-DNA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；分娩前，觀察組孕婦ALT及HBV-DNA水平與治療前比較顯著降低(P<0.05)，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組肝功能及HBV-DNA水平比較

組別時間ALT(U/L)HBV-DNA(Logcopies/ml)觀察組治療前33±68.0±1.2分娩前23±5*#3.1±0.5*#對照組治療前33±77.7±1.0分娩前57±136.4±1.3

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

2.2 2組妊娠結局比較 觀察組未發生自然流產或實施人工流產，對照組有3例因肝功能異常實施人工流產，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組剖宮產5例：先兆早產1例、胎膜早破2例、合并妊娠糖尿病2例，其中產后出血1例；對照組剖宮產6例：先兆早產1例、胎膜早破1例、胎兒宮內窘迫1例、合并妊娠糖尿病1例、妊娠高血壓2例，其中產后出血2例，2組不良妊娠、產后出血比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組妊娠結局比較 n=56，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組HBV母嬰傳播情況比較 與對照組比較，觀察組HBsAb陽性率顯著升高(P<0.05)，HBsAg、HBV-DNA陽性率顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組HBV血清標志物及母嬰阻斷效果比較 n=56，例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 2組新生兒發育情況比較 2組新生兒在身長、頭圍、體重等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，均無先天性畸形，發育狀況良好。見表4。

表4 2組新生兒發育情況比較

3 討論

妊娠期間由于母體肝臟負荷加重促進了病毒復制過程，導致原有肝功能損害進一步加重，主要產生以下不利影響：(1)由于凝血因子、血小板及白細胞減少及肝臟對血管活性物質滅活減低，產婦發生產后出血、感染以及合并妊娠高血壓和糖尿病的風險增加；(2)蛋白質等營養物質合成不足容易導致低體重兒、新生兒營養不良及新生兒窒息等[5]。因此，妊娠合并慢性HBV感染對母嬰雙方均造成嚴重危害，應采取有效措施阻斷HBV母嬰傳播。研究顯示，妊娠末期應用替比夫定能夠明顯抑制母體HBV，阻斷HBV宮內感染，對高危新生兒具有顯著保護作用，同時有助于母體肝功能改善，減少妊娠并發癥發生[6]。

本研究顯示，經替比夫定治療后患者產前ALT及HBV-DNA水平顯著下調，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，說明抗病毒治療對改善患者肝功能及預后有顯著療效。另外，應用替比夫后患者流產風險明顯降低，同時妊娠不良事件發生率及產后出血幾率與對照組比較并未增加，提示抗病毒治療并不導致嚴重妊娠并發癥發生。

國內外研究表明，高病毒載量是造成母嬰阻斷失敗的主要危險因素[4]。本研究顯示，經替比夫定治療后HBsAg宮內感染率僅為1.8%，乙肝抗體陽轉率高達98.2%，與未用替比夫定的患者比較差異有統計學差異(P<0.05)，說明對HBV感染孕婦進行產前3個月的抗病毒治療配合母嬰主被動聯合免疫可使母嬰阻斷成功率提高到98.2%。另外，反映新生兒發育狀況的多項指標及Apgar評分與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，與范玲燕等[7]研究結果一致，一方面說明高病毒載量不是影響新生兒發育狀況的關鍵因素，另一方面也說明替比夫定用于治療妊娠合并乙肝安全性好。

總之，應用替比夫定治療妊娠合并HBV感染對母嬰雙方均具有顯著療效，不僅能夠最大限度的抑制HBV母嬰垂直傳播，且對母體和新生兒安全方面無不利影響。

1 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中國肝臟病雜志(電子版),2011,3:40-56.

2 Luo Z，Li L，Ruan B．Impact of the implementation of a vaccination strategy on hepatitis B virus infections in China over a 20-year period．Int J Infect Dis，2012，16:e82-e88．

3 Chen HL，Lin LH，Hu FC，et al．Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV.Gastroenterology，2012，142:773-781.

4 Singh AE,Plitt SS,Osiowy C,et al.Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among acohort of Canadian mothers and infants.J Viral Hepat,2011,18:468-473.

5 Sinha S，Kumar M．Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection．Hepatol Res，2010，40:31-48.

6 Han GR,Cao MK,Zhao W,et al.A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection.J Hepatology,2011,55:1215-1221.

7 范玲燕,姜秀濃,萬炯，等.替比夫定對乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷作用及安全性分析.醫學研究雜志,2013,42:103-106.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.012

075000 河北省張家口市傳染病醫院消化科

R 714.255

A

1002-7386(2014)15-2274-02

2014-01-24)