國產(chǎn)促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟女孩的療效及安全性評價

奚立等

摘 要 目的：評價國產(chǎn)促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）女孩的療效及安全性。方法：入組35例ICPP女孩，年齡（8.17±2.01）歲，治療采用國產(chǎn)注射用亮丙瑞林緩釋微球。觀察治療6個月后患兒身高、第二性征變化、骨齡增長情況、體重指數(shù)，以及子宮卵巢變化、卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇變化，分析年齡、骨齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（HtSDSCA，HtSDSBA），評價治療效果及治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果：35例患兒經(jīng)GnRHa治療6個月骨齡顯著受抑，預(yù)測成年身高增高；血清卵泡刺激素、黃體生成素、雌激素水平降低至青春前期水平；乳房回縮，4例月經(jīng)初潮患者在治療后月經(jīng)暫停來潮。用藥過程中未觀察到明顯不良反應(yīng)，用藥后患者體重指數(shù)無明顯變化。結(jié)論：國產(chǎn)GnRHa能有效抑制性征發(fā)育和骨齡增長，能減少ICPP女孩骨齡-年齡間差距而改善預(yù)測成年身高，且更經(jīng)濟實用，適合臨床推廣。

關(guān)鍵詞 促性腺素釋放激素類似物 中樞性性早熟 身高 體重指數(shù)

中圖分類號：R977.12； R585 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1006-1533（2014）15-0021-04

Evaluation of the efficacy and safety of domestic gonadotropin releasing hormone analogue in the treatment of girls with idiopathic central precocious puberty

XI Li*， ZHAO Zhuhui， CHENG Ruoqian， LUO Feihong**

（Department of Pediatric Endocrinology and Inborn Metabolic Diseases，

Childrens Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy and safety of domestic gonadotropin releasing hormone analogue （GnRHa） in the treatment of girls with idiopathic central precocious puberty （ICPP）. Methods： Thirty-five ICPP girls （average age 8.17±2.01 years） who received the therapy of delayed release leuprorelin acetate microspheres for injection were enrolled. The changes of body height， secondary sex characters， bone age， body mass index， uterus and ovaries， and the serum level of FSH， LH and E2 were observed after 6 months of GnRHa treatment. Height standard deviation scores （SDS） for both chronological age （HtSDSCA） and bone age （HtSDSBA） were analyzed. Adverse reactions during treatment were evaluated. Results： Bone ages of 35 ICCP girls were significantly suppressed after 6 months of treatment. HtSDSCA， HtSDSBA and predict adult heights （PAH） were increased. The serum level of FSH， LH and E2 decreased to the prepubertal level. Breasts sizes were significantly reduced and 4 cases with menarche represented amenorrhea. No significant adverse reactions were observed during the treatment and the body mass index of the patients had no significant changes. Conclusion： Domestic GnRHa therapy can effectively suppress the development of sex characters， reduce the bone age-chronologic age advancement and improve the PAH of girls with ICPP. Therefore， it is more economical and practical for clinical practice and worthy of clinical use.

KEY WORDS gonadotropin releasing hormone analogue； central precocious puberty； body height； body mass index

性早熟是指女童在8歲前、男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。由于社會的發(fā)展、生活水平的提高及生活方式的改變，我國兒童性早熟的發(fā)病不斷增加[1]，已成為兒童常見的內(nèi)分泌疾病，性早熟問題也逐步引起人們的重視。CPP對患兒的主要影響是骨齡提前而使成年身高減損，初潮早現(xiàn)以及由其帶來的心理不適應(yīng)。因此，延緩青春期發(fā)育、及早干預(yù)治療顯得尤為重要。

促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）是國內(nèi)外公認(rèn)CCP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。是通過基因工程對天然GnRHa的結(jié)構(gòu)和劑型的改變合成的，GnRHa比天然的GnRH生物利用度高，對GnRH受體的親和性較強。GnRHa使GnRH受體產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)，對下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生高度抑制作用，抑制卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）的分泌，致使性腺合成和分泌性激素顯著減少。它不僅可以抑制已經(jīng)啟動的性腺軸，而且可以抑制第二性征的發(fā)育，防止骨骺的過早閉合，最終使受損的成年身高有所改善[3]。

國內(nèi)目前應(yīng)用的GnRHa緩釋型制劑有醋酸亮丙瑞林和曲普瑞林，多為進(jìn)口制劑。本文分析了我院35例特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICCP）患兒采用國產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（商品名：貝依，上海麗珠制藥有限公司）治療的療效及其安全性，為其進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供借鑒。本研究用藥均得到患兒及家長的知情同意。

對象與方法

對象

2013年1月-2013年9月來我院內(nèi)分泌專科就診的診斷為ICCP的女孩共35例，初診年齡（8.17±2.01）歲。其中，10 例患兒乳房B2期，22 例患兒乳房B3期，3例B4 期；月經(jīng)初潮患兒4例。以上病例均符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)[1， 3]。

入選標(biāo)準(zhǔn)：女童8歲前乳房發(fā)育或10歲前月經(jīng)初潮；生長加速，每年超過7 cm；骨齡提前2 歲以上；盆腔B超見子宮增大，卵巢內(nèi)有直徑>4 mm的卵泡；性腺激素或促性腺激素達(dá)到青春期水平，GnRH激發(fā)試驗LH>5 IU/L，LH峰值/FSH峰值>0.6（化學(xué)發(fā)光法）。同時完善全身體檢、血生化、腎上腺激素水平檢查、頭顱影像學(xué)檢查排除腦部占位性病變、性腺、腎上腺病變及非GnRH 依賴性性早熟、醫(yī)源性或外源性甾體類激素接觸引起的性早熟。所有病例均已排除生長激素缺乏。

方法

治療方法

入選對象均采用國產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（3.75 mg/支）治療，每28～35 d皮下注射1次，初始劑量為100～120 μg/kg，3月后據(jù)性腺抑制及身高增長情況，逐步減少劑量至70～90 μg/kg。

觀察指標(biāo)及方法

分別于用藥后3月、6月監(jiān)測患兒身高、體重、第二性征，每3～6月隨訪子宮、卵巢B超，復(fù)查血性激素水平[FSH、LH、雌二醇（E2）]，每6個月復(fù)查骨齡。部分病例隨訪血尿常規(guī)、肝腎功能、胰島素樣生長因子。同時鼓勵患者多做跳躍運動，補充鈣劑，保證睡眠，以盡可能增加生理性生長速率。

檢查方法

1） 身高：由專人使用同一測量工具測身高3次，取其平均值；

2） 性征變化：觀察乳房大小變化及Tanner分期情況；

3） 子宮和卵巢變化：B超檢查子宮長徑，計算卵巢體積，并觀察卵泡數(shù)量及大小；

4） 骨齡（BA）：G-P圖譜評判骨齡[4]；

5） 預(yù)測成年身高：采用Bayley-Pinneau法[5]預(yù)測成年身高；

6） 遺傳靶身高（THt）估計：THt=（父親的身高+母親的身高-13 cm）/2；

7） 身高以標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）為參數(shù)計算單位：以2005年9市城區(qū)女童身高資料參照值[6]計算身高的SDS（HtSDS），HtSDS=（實測身高-同齡身高的均值）/同齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差，按年齡的HtSDS表示為HtSDSCA，按骨齡的HtSDS表示為HtSDSBA；

8） 計算體重指數(shù)（BMI）：BMI=體重（kg）/身高（m2）。

統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。數(shù)據(jù)用（±s）表示，均數(shù)的統(tǒng)計采用配對t檢驗或秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一般資料

本組35例女童ICPP患兒的平均治療年齡為（8.1± 1.96）歲，均完成6個月療程。

骨齡變化

BA的增長明顯低于實際年齡（CA）的增長，治療6個月BA增長（0.21±0.44）歲。BA/CA由治療前的1.3±0.2下降至1.24±0.23，且治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。

身高及預(yù)測身高變化

治療前預(yù)測成年身高（152.09±7.98）cm，與遺傳靶身高相比明顯落后，有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。治療3個月后，身高平均增加（2.36±0.51）cm；治療6個月后，身高平均增加（4.09±0.39）cm。預(yù)測成年身高由治療前的（152.09±7.98）cm轉(zhuǎn)為治療后的（157±5.79）cm，兩者比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。治療6個月后的預(yù)測成年身高接近遺傳靶身高，兩者相比無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。HtSDSCA由治療前的1.6±1.08增長為治療后的1.77±1.01；HtSDSBA由治療前的-1.3±0.5增長為治療后的-0.69±0.56，兩者相比均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01），其中HtSDSBA增長更明顯。

對患者性征、性腺軸改變及性激素水平的影響

GnRHa治療3月后患兒第二性征明顯抑制，10例乳房Tanner分期在B2期、18例在B3期者治療后3月完全回縮，4例B3期患兒于治療后6月左右完全回縮，3例B4期患兒未完全退縮，但出現(xiàn)腺結(jié)變軟，乳腺未增大。35例患兒治療6個月后子宮容積、卵巢容積和最大卵泡直徑從治療前在青春期大小縮至青春前期大小，且所有患兒經(jīng)治療后FSH、LH、E2基礎(chǔ)值均明顯下降至青春期前水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。以上改變提示GnRHa治療后第二性征、內(nèi)生殖器發(fā)育狀態(tài)均被有效抑制。4例月經(jīng)初潮的患兒在治療后月經(jīng)暫停來潮。

不良反應(yīng)評價

本組研究結(jié)束后患兒體重指數(shù)較治療前無明顯增加，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。35例患兒均未觀察到明顯不良反應(yīng)。

討論

GnRHa是國內(nèi)外目前治療CPP的首選方法。國產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球既往主要用于婦科對子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的治療，近兩年批準(zhǔn)使用于治療兒童性早熟，但相關(guān)的報道較少。GnRHa治療過程中最顯著的改變是骨齡進(jìn)展的減慢，通過BA/CA的減小來實現(xiàn)改善預(yù)測成年身高和成年身高的目標(biāo)。

女孩CCP是由于下丘腦-垂體-卵巢功能提前被激活，使生長發(fā)育提前，骨骺過早閉合，導(dǎo)致終身高矮小。治療CCP的目的是改善患兒最終成年身高，控制和減緩第二性征成熟程度和速度。對女童而言，要預(yù)防初潮早現(xiàn)，恢復(fù)其實際年齡應(yīng)有的心理行為。

本研究結(jié)果顯示，國產(chǎn)GnRHa能有效抑制第二性征發(fā)育，應(yīng)用3～6個月以后乳房縮小甚至恢復(fù)到青春前期水平，治療6個月子宮、卵巢容積明顯縮小，卵泡大小回縮至青春前期。在治療6個月時，檢測FSH、LH、E2均恢復(fù)到青春前期水平。

骨齡與年齡的比值（BA/CA）可視為骨成熟的指標(biāo)。GnRHa不僅能抑制垂體-性腺軸的發(fā)育，同時也能延緩骨齡的成熟，改善終身高。本組資料顯示，GnRHa治療6個月后，BA/CA的值由治療前1.3±0.2下降到1.28±0.15，預(yù)測成年身高由（152.6±2.6）cm上升到（157.78±2.31）cm。由于GnRHa治療使性激素分泌顯著下降，從而阻抑CPP患兒骨齡增長，使治療后BA/CA較前下降，實現(xiàn)CA對BA的追趕，改善了成年身高。

因此，國產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球能有效抑制或減緩CCP女童下丘腦-垂體-性腺軸功能的成熟，抑制第二性征的過早發(fā)育；同時能有效延緩骨齡的增長速度，改善終身高，是目前治療女童ICCP安全且有效的藥物之一。

通常GnRHa的不良反應(yīng)包括局部疼痛、紅斑、炎癥反應(yīng)和植入部位反應(yīng)等，極少數(shù)患者有過敏反應(yīng)，總體認(rèn)為治療是安全的，也不會引起或加重肥胖，不損害患者的性腺功能[3]。但國外就GnRHa治療對BMI影響的研究尚無定論[7-10]。本次研究顯示治療6個月后患者BMI較治療前無明顯變化，也未觀察到有明確臨床意義的不良反應(yīng)。隨訪治療6個月后患兒的子宮和卵巢形態(tài)無差異，可認(rèn)為短期治療對于CPP患兒的性腺輔助功能無顯著影響，長期影響尚需進(jìn)一步隨訪。

由于CPP的治療最少需要2年以上才能達(dá)到明確身高獲益，治療效果與療程正相關(guān)。而GnRHa類藥物費用較高，患兒家庭的經(jīng)濟壓力較大。通過本組研究，我們認(rèn)為，使用國產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療中樞性性早熟可達(dá)到治療療效，并可減少病人的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，具有較大的經(jīng)濟學(xué)價值。

但本研究相對樣本量較少，療程較短，國產(chǎn)GnRHa藥物的長期療效和不良反應(yīng)尚有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

Ma HM， Du Ml， Luo XP， et al. Onset of breast and pubic hair development and menses in Urban Chinese Girls[J]. Pediatrics， 2009， 124（2）： e269-e277.

中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組. 中樞性（真性）性早熟診治指南[J]. 中華兒科雜志， 2007， 45（6）： 426-427.

Carel JC， Eugster EA， Rogol A， et al. Consensus statement on the use of gonadotropin releasing hormone analogs in children[J]. Pediatrics， 2009， 123（4）： e752-e762.

Greulich WW， Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of hand and wrist[M]. 2nd ed. California： Stanforld University Press， 1959： 108-124.

Bayley N， Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age： revised for use with Greulich-Pyle hand standards[J]. J Pediatr， 1952， 40（4）： 423-441.

李輝， 季成葉， 宗心南， 等. 中國0-18 歲兒童、青少年身高、體重的標(biāo)準(zhǔn)化生長曲線； 中國0-18歲兒童、青少年體塊指數(shù)的生長曲線[J]. 中華兒科雜志， 2009， 47（7）： 487-498.

Chiocca E， Dati E， Baroncelli GI， et al. Body mass index and body composition in adolescents treated with gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin depot for central precocious puberty data at near final height [J]. Neuroendocrinology， 2009， 89（4）： 441-447.

Paterson WF， McNeill E， Young D， et al. Auxological outcome and time to menarche following long-acting goserelin therapy in girls with central precocious or early puberty[J]. Clin Endocrinol （Oxf）， 2004， 61（5）： 626-634.

Lee JM， Appugliese D， Kaciroti N， et al. Weight status in young girls and the onset of puberty[J]. Pediatrics， 2007， 119（3）： e624-e630.

Currie C， Ahluwalia N， Godeau E， et al. Is obesity at individual and national level associated with lower age at menarche？ Evidence from 34 countries in the Health Behaviour in School-aged Children Study[J]. J Adolesc Health， 2012， 50（6）： 621-626.

（收稿日期：2014-06-03）