新型醋酸優力司特衍生物的合成*

陳正幫，甘海峰，馮衛楊，黃 雨，郭 凱

(南京工業大學 生物與制藥工程學院，江蘇 南京 211816)

·制藥技術·

新型醋酸優力司特衍生物的合成*

陳正幫，甘海峰，馮衛楊，黃 雨，郭 凱

(南京工業大學 生物與制藥工程學院，江蘇 南京 211816)

以3,20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5α，10α-環氧-19-去甲基孕甾-9(11)-烯為起始原料，與芳基溴經格氏加成反應得3,20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-羥基-11β-芳基-19-去甲基孕甾-9-烯(3a～3f);3a～3f經羰基脫保護、水分子消除和乙酰化反應合成了6個新型的醋酸優力司特衍生物，其結構經1H NMR,IR,MS和HR-ESI-MS表征。

醋酸優力司特；格式反應；合成

醋酸優力司特(UPA)于2010年由美國FDA批準，是一種選擇性孕激素受體調節劑，可以在無保護性交或性交保護失敗后120h內服藥，且緊急避孕效力不會隨用藥時間延遲而下降[1]。另外，UPA不會對人的正常乳腺組織產生影響[2]，且目前沒有關于其衍生物合成的報道。近來，研究發現UPA的11β-位苯環上的取代基對其抗激素活性具有很大的影響[3]。

本文參考文獻[4-7]方法設計了在UPA的11β-位引入對取代苯基合成一系列醋酸優力司特衍生物。以3,20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5α，10α-環氧-19-去甲基孕甾-9(11)-烯(1)為起始原料，與芳基溴(2a～2f)經格氏加成反應制得3,20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-羥基-11β-芳基-19-去甲基孕甾-9-烯(3a～3f);3a～3f經羰基脫保護、水分子消除和乙酰化反應合成了6個新型的醋酸優力司特衍生物(5a～5f，Scheme 1)，其結構經1H NMR,IR,MS和HR-ESI-MS表征。期待5有較好的藥理活性。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型熔點儀(溫度未校正)；Bruker AV 500MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker Tensor 27FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent Q-TOF 6520型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)3a～3f的合成(以3a為例)

在反應瓶中依次加入Mg 148mg(6mmol)和THF 2mL，攪拌使其溶解；加入I2一粒，二溴乙烷4μL，攪拌下于60℃反應1.5h。緩慢滴入1-溴-4-(甲硫基)苯(2a)1.128g(6mmol)的THF(5mL)溶液，滴畢，回流反應2h。冷卻至室溫，加入CuCl260mg(0.6mmol)，攪拌下于室溫反應0.5h。緩慢滴入10.5g(1.2mmol)的THF(4mL)溶液，滴畢，反應2h。緩慢滴入NH4Cl 1.63g的水(9mL)溶液，滴畢，反應0.5h。分液，水相用二氯甲烷(9mL)洗滌，合并有機相和洗液，依次用溶液(NH4Cl 1g+水9.6mL)和水(5.5mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經液相色譜柱純化得白色固體3a425mg，產率65.34%。

用類似方法合成3b～3f。

(2)4a～4f的合成(以4a為例)

在反應瓶中依次加入8.5wt%H2SO41.25mL和乙醇12.5mL，攪拌使其溶解；氮氣保護下于室溫反應0.5h。加入3a0.32g(0.64mmol)，回流反應2h。冷卻至0℃，用4.5mol·L-1碳酸鉀溶液調至pH9，加水20mL和二氯甲烷20mL，分液，水相10mL二氯甲烷洗滌，合并有機相和洗液，用水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(DCM)∶V(EA)=4∶1]純化得黃色固體4a0.133g，產率53.2%。

用類似方法合成4b～4f。

(3)5a～5e的合成(以5a為例)

在反應瓶中依次加入三氟乙酸酐(TFAA)0.86mL，乙酸0.35mL和二氯甲烷(DCM)10mL，攪拌使其溶解；反應0.5h。冷卻至0℃，加入對甲苯磺酸(p-TsOH)53.7mg，于0℃緩慢滴加4a133mg(0.305mmol)的DCM(5mL)溶液，滴畢，于室溫反應1h。用4.5mol·L-1碳酸鉀溶液調至pH10，加水10mL，分液，水相用DCM(2×10mL)洗滌，合并有機相和洗液，用水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(A=20∶1)純化得黃色固體5a70mg。

用類似方法合成淡黃色固體5b～5e。

17α-乙酰氧基-11β-(4-甲硫基苯基)-19-去甲基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(5a): 產率70%,m.p.233℃～235℃；1H NMRδ: 0.34(s,3H,18-H),2.08(s,3H,19-H),2.13(s,3H,21-H),2.43(s,3H,CH3S),4.41(d,J=7.3Hz,1H,11-H),5.79(s,1H,4-H),7.06(d,J=8.3Hz,ArH),7.16(d,J=8.3Hz,ArH);13C NMRδ: 203.5,199.0,170.3,155.9,144.3,141.0,135.8,129.6,127.1,126.9,123.1,95.8,50.6,46.9,39.7,38.2,36.8,36.6,30.9,30.2,27.7,26.8,25.7,24.0,21.1,15.7,15.5；IRν：2927,1731,1661,1594,1397,1249cm-1；MSm/z(%): 501.2{[M+Na]+,74}；HR-ESI-MSm/z: Calcd for C29H34O4SNa{[M+Na]+}501.2070,found 501.2096。

17α-乙酰氧基-11β-(4-(N,N-二丙基氨基)苯基)-19-去甲基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(5b): 產率52．9%，m.p.173℃～175℃；1H NMRδ: 0.38(s,3H,18-H),0.90(t,J=7.5Hz,6H,CH3in Pr),1.53～1.59(m,4H,CH2in Pr),2.09(s,3H,19-H),2.12(s,3H,21-H),3.17(t,J=7.5Hz,4H,CH2in Pr),4.36(d,J=6.5Hz,1H,11-H),5.77(s,1H,4-H),6.52(d,J=8.8Hz,ArH),6.91(d,J=8.8Hz,ArH);13C NMRδ: 203.6,199.3,170.5,156.4,146.3,145.8,129.7,129.1,127.2,122.8,111.8,96.2,52.8,50.9,47.0,39.2,38.2,36.8,36.5,30.9,30.2,27.7,26.7,25.7,24.1,21.1,20.3,15.6,11.3；IRν：2927,1733,1662,1514,1396,1246cm-1；MSm/z(%): 532.3[M+,92]；HR-ESI-MSm/z: Calcd for C34H46NO4{[M+H]+}532.3421,found 532.3498。

17α-乙酰氧基-11β-(4-(N,N-二丁基氨基)苯基)-19-去甲基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(5c): 產率53.4%,m.p.176℃～178℃；1H NMRδ: 0.38(s,3H,18-H),0.94(t,J=7.3Hz,6H,CH3in Bu),1.31～1.38(m,4H,CH2in Bu),1.50～1.56(m,4H,CH2in Bu),2.10(s,3H,19-H),2.12(s,3H,21-H),3.20(t,J=7.5Hz,4H,CH2in Bu),4.36(d,J=7.0Hz,1H,11-H),5.77(s,1H,4-H),6.52(d,J=8.5Hz,ArH),6.91(d,J=8.5Hz,ArH);13C NMRδ: 203.6,199.4,170.5,156.5,146.3,145.8,129.6,129.1,127.2,122.8,111.8,96.2,51.0,50.7,47.0,39.2,38.2,36.8,36.5,30.9,30.2,29.3,27.7,26.7,25.7,24.1,21.1,20.2,15.6,13.9；IRν：2925,1729,1713,1616,1513,1397cm-1；MSm/z(%): 560.4[M+,82]；HR-ESI-MSm/z: Calcd for C36H50NO4{[M+H]+}560.3734,found 560.3785。

17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(5d): 產率36.8%,m.p.183℃～185℃；1H NMRδ: 0.36(s,3H,18-H),2.09(s,3H,19-H),2.12(s,3H,21-H),2.87[s,6H,N(CH3)2],4.39(d,J=7.0Hz,1H,11- H),5.77(br s,1H,4-H),6.64(d,J=8.5Hz,2H,ArH),6.98(d,J=8.5Hz,2H,ArH);13C NMRδ: 203.6,199.3,170.5,156.4,148.7,145.5,131.5,129.3,127.3,123.0,112.8,96.2,50.9,47.0,40.5,39.4,38.3,36.8,31.0,30.2,27.8,26.8,25.8,24.2,21.2,15.6；IRν：2946,1736,1713,1665,1562,1518,1440,1352,1253cm-1；MSm/z(%): 476.3[M+,87]；HR-ESI-MSm/z: Calcd for C30H38NO4{[M+H]+}476.2795,found 476.2802。

17α-乙酰氧基-11β-(4-(N-四氫吡咯基)苯基)-19-去甲基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(5e): 產率62%,m.p.150℃～152℃；1H NMRδ: 0.38(s,3H,18-H),1.95～1.99(m,4H,β-H),2.09(s,3H,19-H),2.13(s,3H,21-H),3.23～3.27(m,4H,α-H),4.39(d,J=7.0Hz,1H,11-H),5.77(s,1H,4-H),6.52(d,J=8.3Hz,ArH),6.97(d,J=8.3Hz,ArH);13C NMRδ: 203.6,199.3,170.5,156.5,145.9,145.7,129.1,127.3,122.8,111.7,96.2,50.9,47.5,47.0,39.4,38.3,36.8,31.0,30.2,29.6,27.8,26.7,25.7,25.3,24.1,21.1,15.5；IRν：2927,1732,1655,1615,1517,1392,1249cm-1；MSm/z(%): 502.3[M+,64]；HR-ESI-MSm/z: Calcd for C32H40NO4{[M+H]+}502.2952,found 502.2977。

(4)5f的合成

在反應瓶中依次加入TFAA 0.391mL，乙酸0.173mL和DCM 4mL，攪拌使其溶解；反應0.5h。冷卻至0℃，加入p-TsOH 21mg，于0℃緩慢滴加4f0.06g(0.138mmol)的DCM(2mL)溶液，滴畢，于室溫反應1h。用4.5mol·L-1碳酸鉀溶液調至pH10，加水5mL，分液，水相用二氯甲烷(2×5mL)洗滌，合并有機相和洗液，用水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(A=9∶1)純化得黃色固體17α-乙酰氧基-11β-(4-乙酰基苯基)-19-去甲基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(5f)41mg，產率62.7%,m.p.243℃～245℃；1H NMRδ: 0.31(s,3H,18-H),2.10(s,3H,19-H),2.13(s,3H,21-H),2.57(s,3H,α-H),4.50(d,J=8.0Hz,1H,11-H),5.81(s,1H,4-H),7.26(d,J=8.5Hz,ArH),7.87(d,J=8.5Hz,ArH);13C NMRδ: 203.5,198.8,170.4,155.7,150.1,143.5,135.2,130.2,128.8,127.0,123.5,95.8,50.7,47.0,40.4,38.4,37.0,36.7,31.0,30.3,27.8,27.0,26.4,25.8,24.1,21.2,15.6；IRν：2930,1733,1662,1608,1515,1392,1245cm-1；MSm/z(%): 497.2[M+,42]；HR-ESI-MSm/z: Calcd for C30H34O5Na{[M+Na]+}497.2298,found 497.2299。

2 結果與討論

2.1 合成與表征

通過對新一代甾體避孕藥醋酸優力司特的結構進行合成和分析研究后，通過改變其部分結構，設計并合成了6種新型的醋酸優力司特衍生物。

在3的合成中，格氏反應須在嚴格無水和氮氣保護條件下進行，在格氏試劑引發時加入少量的1,2-二溴乙烷，加入一粒碘使引發更容易進行，因為碘的活性比溴更強。

IR分析表明,5中C-N基團或C-S基團的吸收峰在1203cm-1～1351cm-1，苯基的吸收峰位于1660cm-1～1739cm-1。5的1H NMR分析表明，5.77～5.81處吸收峰為CH=的質子峰，2.08～2.13處吸收峰為19-H吸收峰，0.90～0.94，1.31～1.38，1.51～1.59和3.17～3.20處吸收峰分別為Prn或Bun的質子吸收峰，1.95～1.99和3.23～3.27處吸收峰為N-吡咯基上的質子峰，2.4和2.57處分別為4-甲硫基和4-乙酰基上的質子峰。13C NMR分析表明，122.7～123.1處吸收峰歸屬C4，170.3～170.5處吸收峰歸屬17α-OAc中的羰基碳。5的MS數據理論值一致。

以上分析結果與5預期結構吻合，表明5為Scheme 1預期產物。

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SynthesisofNovelUlipristalAcetateDerivatives

CHEN Zheng-bang, GAN Hai-feng, FENG Wei-yang, HUANG Yu, GUO Kai

(College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering,Nanjing University of Technology,Nanjing 211816,China)

3,20-Bis-ethyl-enedioxy-5α，17α-hydroxy-11β-aryl-19-norpregne-9-ene(3a～3f)were prepared by Grignard reaction of 3,20-bis-ethylenedioxy-17α-hydroxy-5α,10α-epoxy-19-norpregne-9(11)-ene with aryl bromide.Six novel Ulipristal acetate derivatives were synthesized by deprotection of carbonyl group and removal of a molecule water to form an olefinic bond and then acetylation from3a～3f.The structures were characterized by1H NMR,IR,MS and HR-ESI-MS.

Ulipristal acetate;Grignard reaction;synthesis

2014-02-18

中國國家高技術研究發展計劃863項目(2012AA02A701)

陳正幫(1989-)，男，漢族，安徽六安人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail: zhengbangchen@163.com

郭凱，教授，Tel.025-58139926，E-mail: kaiguo@njtech.edu.cn

O629.2;O621.3;R914.5

A

1005-1511(2014)05-0698-04