新型8-位取代腺苷衍生物的合成*

張逸偉，吳澤秋，林東恩，廖 能

(華南理工大學 化學與化工學院，廣東 廣州 510640)

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新型8-位取代腺苷衍生物的合成*

張逸偉，吳澤秋，林東恩，廖 能

(華南理工大學 化學與化工學院，廣東 廣州 510640)

以腺苷為原料，經溴代反應制得8-溴-腺苷(2)；2與單取代芳酰基哌嗪經取代反應合成了5個新型的8-位取代腺苷衍生物，其結構經1H NMR和ESI-MS表征。

腺苷；哌嗪；合成

核苷類似物是一類重要的抗腫瘤抗病毒藥物，對核苷修飾改性是近年的研究熱點之一[1-3]。腺苷(1)作為核苷的成員之一，具有極好的生物活性，在心血管疾病的診斷與治療方面發揮著重要的作用[4]。1的類似物也具有良好的生物活性，如：氯法拉濱、克拉利濱、S-腺苷甲硫氨酸和阿糖腺苷等[5-7]，均具有較好的抗腫瘤活性。此外，8-氯-腺苷和8-氨基-腺苷這樣的8-位取代腺苷衍生物也被證明具有極高的抗腫瘤活性[8-9]。

芳酰基哌嗪具有良好的生物活性，是抗高血壓藥物α-受體阻滯劑發揮藥理作用的成分[10]，也是抗腫瘤藥物的重要結構[11-12]。本文利用結構拼合原理，以1為原料，經溴代反應制得8-溴-腺苷(2);2與單取代芳酰基哌嗪經取代反應合成了5個新型的8-位取代腺苷衍生物(5a～5e，Scheme 1)，其結構經1H NMR和ESI-MS表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker AVANCE Digital 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Bruker maxic Impact-Agilent 1290型質譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1．2 合成

(1)2的合成

在單口燒瓶中依次加入15.0g(18.7mmol)，溴4.5g(28.0mmol)和乙酸-乙酸鈉緩沖溶液(0.5mol·L-1，pH 4.0)250mL,攪拌下于室溫反應24h。加入適量亞硫酸鈉除去過量的溴，用10%氫氧化鈉溶液調至pH 8；過濾，濾餅依次用水和異丙醇洗滌，于50℃干燥得黃色固體25.38g，產率83.1%，m.p.210℃～212℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：8.13(s，1H，2-H)，7.58(s，2H，NH2)，5.84(d，J=6.8Hz，1H，1′-H)，5.50(dd，J=8.6Hz，3.9Hz，1H，5′-OH)，5.47(d，J=6.3Hz，1H，3′-OH)，5.24(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.10(dd，J=11.9Hz，6.4Hz，1H，2′-H)，4.20(td，J=4.8，2.4Hz，1H，3′-H)，3.98(m，1H，4′-H)，3.69(m，1H，5′-H)，3.53(m，1H，5′-H)；ESI-MSm/z：346.0{[M+H]+}。

(2)4a～4e的合成(以4a為例)

在單口燒瓶中依次加入氫氧化鈉0.80g(20mmol)，苯甲酸3a4.64g(20mmol)及混合溶劑[V(乙腈)∶V(水)=3∶2]70mL，攪拌使其溶解；加入三聚氯氰(TCC)1.12g(6.67mmol)，于室溫反應15min得溶液A。

于0.5h內向A中滴加哌嗪2.58g(30mmol)的乙腈(20mL)溶液，滴畢，反應0.5h。過濾，濾液于50℃旋蒸除去大部分乙腈，剩余溶液用2mol·L-1鹽酸調至pH 2，用二氯甲烷(2×20mL)萃取，水層用10%氫氧化鈉溶液調至pH 10。用二氯甲烷(4×20mL)萃取，合并有機層，依次用10%碳酸鈉溶液(2×10mL)和水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除溶得黃色液體4a，收率59.5%；1H NMRδ：7.42(m，5H，ArH)，3.77(s，2H，CH2)，3.44(s，2H，CH2)，2.93(s，2H，CH2)，2.85(s，2H，CH2)；ESI-MS m/z：191.1{[M+H]+}。

以3b～3e替代3a，用類似的方法合成4b～4e。

4b：黃色液體，收率62.7%；1H NMRδ：7.33(m，4H，ArH)，4.01(br s，4H，CH2)，3.27(br s，4H，CH2)，2.71(q，J=8.0Hz，2H,CH2CH3),1.27(t，3H，J=8.0Hz，CH3)；ESI-MSm/z：219.2{[M+H]+}。

4c：黃色液體，收率65.2%；1H NMRδ：7.39(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，6.92(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，3.84(s，3H，OCH3)，3.63(br s，4H，CH2)，2.88(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：221.1{[M+H]+}。

4d：黃色液體，收率58.3%；1H NMRδ：7.47(m，4H，ArH)，3.63(br s，4H，CH2)，3.10(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z: 225.1﹛[M+H]+﹜。

4e：黃色固體，收率44.6%，m.p.152℃～154℃；1H NMRδ：8.28(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，7.58(d，J=8.0Hz，2H,ArH)，3.78(br s，2H，CH2)，3.34(br s，2H，CH2)，2.97(br s，2H，CH2)，2.82(br s，2H，CH2)；ESI-MSm/z：236.1{[M+H]+}。

(3)5a～5e的合成(以5a為例)

在單口燒瓶中依次加入4a1.9g(10mmol)，22.29g(6.67mmol)，三乙胺0.68g(6.67mmol)和DMF 15mL；攪拌下于110℃(回流)反應10h。冷卻至室溫，加水60mL，靜置1h;過濾，濾餅依次用水和異丙醇洗滌，用乙醇重結晶得5a。

用類似的方法合成5b～5e。

5a：白色固體，收率81.8%，m.p.181℃～182℃；1H NMRδ：8.04(s，1H，2-H)，7.47(m，5H，PhH)，7.09(s，2H，NH2)，5.79(dd，J=9.2Hz，J=3.2Hz，1H，1′-H)，5.73(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.44(d，J=6.9Hz，1H，3′-OH)，5.21(d，J=4.4Hz，1H，2′-OH)，5.05(d，J=5.5Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.66(m，1H，5′-H)，3.53(m，1H，5′-H)，3.35(br s，4H，CH2)，3.21(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：456.0{[M+H]+}。

5b: 白色固體，收率84.0%，m.p.189℃～190℃；1H NMRδ：8.00(s，1H，2-H)，7.33(m，4H，ArH)，7.09(s，2H，NH2)，5.79(dd，J=9.3Hz，J=3.1Hz，1H，1′-H)，5.72(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.43(d，J=6.9Hz，1H，3′-OH)，5.21(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.05(dd，J=12.4Hz，J=6.9Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.67(m，1H，5′-H)，3.53(m，1H，5′-H)，3.36(br s，4H，CH2)，3.20(br s，4H，CH2)，2.65(q，J=7.5Hz，2H，CH2CH3)，1.21(t，J=7.6Hz，3H，CH3)；ESI-MSm/z：484.1{[M+H]+}。

5c: 白色固體，收率83.2%，m.p.195℃～196℃；1H NMRδ：8.00(s，1H，2-H)，7.40(m，2H，ArH)，7.09(s，2H，NH2)，7.01(m，2H，ArH)，5.78(dd，J=9.2Hz，J=3.2Hz，1H，1′-H)，5.73(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.43(d，J=6.8Hz，1H，3′-OH)，5.21(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.05(dd，J=12.4Hz，J=6.9Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.67(m，3H，5′-H)，3.52(m，1H，5′-H)，3.34(br s，4H，CH2)，3.20(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：486.1{[M+H]+}。

5d：白色固體，收率90.7%，m.p.180℃～181℃；1H NMRδ：8.03(s，1H，2-H)，7.55(m，5H，ArH)，7.19(s，2H，NH2)，5.78(dd，J=9.2Hz，3.2Hz，1H，1′-H)，5.72(d，J=7.2Hz，1H，5′-OH)，5.42(d，J=6.7Hz，1H，3′-OH)，5.20(d，J=4.0Hz，1H，2′-OH)，5.06(dd，J=12.3Hz，J=6.4Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.96(m，1H，4′-H)，3.67(m，1H，5′-H)，3.52(m，2H，5′-H)，3.38(br s，4H，CH2)，3.22(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：490.2{[M+H]+}。

5e：黃色固體，收率87.3%，m.p.212℃～213℃；1H NMRδ：8.31(d，J=8.8Hz，2H，ArH)，8.03(s，1H，2-H)，7.74(d，J=8.8Hz，2H，ArH)，7.08(s，2H，NH2)，5.77(dd，J=9.3Hz，J=3.3Hz，1H，1′-H)，5.71(d，J=7.3Hz，1H，5′-OH)，5.42(d，J=6.8Hz，1H，3′-OH)，5.20(d，J=4.5Hz，1H，2′-OH)，5.05(dd，J=12.4Hz，J=7.0Hz，1H，2′-H)，4.18(m，1H，3′-H)，3.95(m，1H，4′-H)，3.66(m，1H，5′-H)，3.52(m，1H，5′-H)，3.40(br s，4H，CH2)，3.16(br s，4H，CH2)；ESI-MSm/z：501.1{[M+H]+}。

2 結果與討論

在4的合成中，分別考察了溶劑(乙腈、丙酮、四氫呋喃和二氧六環)對4收率的影響。實驗結果表明，以乙腈作為溶劑時，4的收率最高。

合成2時，緩沖體系對收率影響很大，緩沖體系的pH大于7時，2收率幾乎為0；最終選擇pH 4.0的乙酸-乙酸鈉為緩沖體系。

5的合成需要在堿催化下進行，如果不加入三乙胺，反應將無法進行完全。本文也曾嘗試使用甲醇或乙醇代替DMF作溶劑，但結果表明，常壓下反應程度均較低；僅在封管中進行時，才能反應完全，且收率與DMF為溶劑時相近。溫度對5收率的影響也比較大，溫度過低，反應不完全，溫度過高，副反應增加。

3 結論

本文創造性地將具有良好生物活性的腺苷與單取代芳酰基哌嗪拼合在一起，合成了5個新型的8-位取代腺苷衍生物。該方法具有合成路線簡便，操作簡單，后處理方便，收率較高等優點，可為新型核苷類藥物的合成提供參考。

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SynthesisofNovel8-SubstitutedAdenosineDerivatives

ZHANG Yi-wei,WU Ze-qiu,LIN Dong-en,LIAO Neng

(School of Chemistry and Chemical Engineering，South China University of Technology，Guangzhou 510640，China)

Five novel 8-substituted adenosine derivatives were synthesized by the substitution reaction ofN-aroyl-piperazine with 8-bromoadenosine prepared by bromination reaction from adenosine.The structures were characterized by1H NMR and ESI-MS.

adenosine;piperazine;synthesis

2013-08-30；

2014-07-25

張逸偉(1965-)，男，漢族，廣東普寧人，副教授，主要從事精細化學品的合成研究。E-mail: chyiwei@scut.edu.cn

O629.7

A

1005-1511(2014)06-0789-04