合成紫杉醇-奧曲肽偶聯物的新方法*

吳永平，王 琦，沈 楊，張云霞，任慕蘭，盧定強

(1.江蘇省藥物研究所，江蘇 南京 210009；2.南京工業大學 藥學院，江蘇 南京 210009；3.東南大學，江蘇 南京 210009)

·制藥技術·

合成紫杉醇-奧曲肽偶聯物的新方法*

吳永平1,2，王 琦2，沈 楊3，張云霞3，任慕蘭3，盧定強1,2

(1.江蘇省藥物研究所，江蘇 南京 210009；2.南京工業大學 藥學院，江蘇 南京 210009；3.東南大學，江蘇 南京 210009)

以紫杉醇丁二酸酯為原料，二苯基-N-琥珀酰亞胺磷酸酯為催化劑，合成了中間體N-羥基丁二酰亞胺紫杉醇丁二酸酯(3);3與游離奧曲肽偶聯得紫杉醇-奧曲肽偶聯物，純度98%，其結構經ESI-MS確證。

二苯基-N-琥珀酰亞胺磷酸酯；紫杉醇奧曲肽偶聯物；藥物合成

生長抑素是一種存在于胃粘膜、胰島、胃腸道神經、垂體后葉和中樞神經系統中的神經肽激素，參與調節分泌、細胞分裂、增殖和細胞凋亡等基本生理過程[1-3]。

奧曲肽(4)是一種人工合成的生長抑素八肽衍生物，其作用譜與生長抑素相似，但生物半衰期更長，作用更持久以及選擇性更強[4-6]。

紫杉醇是目前卵巢癌化療的一線藥物，但因患者產生耐藥性致使其療效不佳[7-8]。4對紫杉醇抑制非小細胞肺癌細胞的增效作用可有效改善耐藥作用[9-11]。因此，將4作為一種特定載體，通過生長抑素受體的胞吞作用以運送抗腫瘤藥物(如紫杉醇)進入腫瘤細胞成為近年研究的熱點。臺灣學者[1]以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基為催化劑，紫杉醇丁二酸與4偶聯后經解離樹脂純化、凍干的紫杉醇奧曲肽偶聯物(5，收率69%，純度34%)。該法中，5的純度較差且奧曲肽樹脂復合物難以在市場上直接購買，給5的合成帶來很大困難。

本文對文獻[12]方法進行工藝改進，以紫杉醇丁二酸酯(1)為原料，二苯基N-琥珀酰亞胺磷酸酯(2)為催化劑，合成了中間體N-羥基丁二酰亞胺紫杉醇丁二酸酯(3)；3與游離奧曲肽偶聯得5(Scheme 1)，總收率60%，純度98%，其結構經ESI-MS確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

YR-3型熔點儀(溫度未校正)；島津LC-10型色譜儀；Agilent 1100LC-MS型質譜儀。

1按文獻[12]方法合成【收率65%，純度96%，ESI-MSm/z：976{[M+Na]+},992{[M+K]+}】；其余所用試劑均為化學純。

1．2 合成

(1)2的合成

在反應瓶中加入二氯甲烷50mL，冰水浴冷卻至5℃，依次加入N-羥基琥珀酰亞胺4g(34.8mmol),氯磷酸二苯酯10.3g(38.3mmol)和三乙胺4.3g(42.5mmol)，攪拌1h；于室溫反應2h(TLC檢測)。用水(3×30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑后于40℃干燥得白色固體28.6g，收率71%，m.p.89℃～91℃(88℃～90℃[13-14]);ESI-MSm/z：346{[M-H]-}。

(2)3的合成

在反應瓶中依次加入125mg(0.025mmol)，230mg(0.086mmol)，三乙胺30mg(0.296mmol)和無水乙腈0.5mL，攪拌下于室溫反應過夜(TLC檢測)。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，干燥后回收溶劑得3(無需進一步純化，直接用于下一步反應)。

(3)5的合成

在反應瓶中加入323mg(0.022mmol)和DMF 3mL，攪拌使其溶解；加入醋酸奧曲肽(4·HAc)20mg(0.020mmol)和三乙胺30mg(0.296mmol)，于5℃反應24h。經[Alltima C18柱22mm×250mm，30min線性梯度洗脫，30%B in A(A: 5%乙腈/95%水/0.1% TFA;B: 95%乙腈/5%水/0.1%TFA)到90%B，搜集大約10min主峰部分，凍干]純化得523mg(0.012mmol)，收率60%，純度98%，ESI-MSm/z：1954{[M+H]+}。

2 結論

對合成紫杉醇-奧曲肽偶聯物(5)的方法進行了改進。采用易得的醋酸奧曲肽與紫杉醇丁二酸衍生物直接偶聯后經純化、凍干得5。5的純度由34%提高至98%[12]。該法較固相樹脂法簡單且原料易于獲取，適用于工業化生產。

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ANewMethodofSynthesizingPaclitaxel-octreotideConjugate

WU Yong-ping1,2,WANG Qi2,SHEN Yang3,ZHANG Yun-xia3,REN Mu-lan3,LU Ding-qiang1,2

(1.Jiangsu Institute of Materia Medica,Nanjing 210009,China;2.School of Pharmaceutical Sciences，Nanjing Tech University，Nanjing 210009,China； 3.Southeast University，Nanjing 210009,China)

An intermediate(paclitaxel 2′-succinyl-NHS,3)was obtained by the reaction of paclitaxel 2′-succinate with SDPP,using SDPP as the catalyst.The paclitaxel-octreotide conjugate in purity of 98% was synthesized by coupling reaction of3with octreotide.The structure was confirmed by ESI-MS.

SDPP;paclitaxel-octreotide conjugate;drug synthesis

2013-09-25；

2014-08-15

東南大學重大科學研究引導基金資助項目(KJ20100493)

吳永平(1973-)，男，漢族，貴州貴陽人，副研究員，主要從事天然藥物化學及化學修飾的研究。E-mail: wuypinfo@qq.com

沈楊，博士，副教授，E-mail：will75seu@aliyun.com

O626.1；R914.5

A

1005-1511(2014)06-0840-03