新型2-苯甲酰基苯并呋喃類似物的合成*

毛澤偉，郭文戀，姜 圓，饒高雄

(云南中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

·快遞論文·

新型2-苯甲酰基苯并呋喃類似物的合成*

毛澤偉，郭文戀，姜 圓，饒高雄

(云南中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

以水楊醛與2-溴-4′-氟苯乙酮為原料，經(jīng)取代和分子內(nèi)縮合反應(yīng)合成了中間體2-苯甲酰基苯并呋喃(1);在堿性條件下,1分別與咪唑，N-甲基哌嗪和二乙胺等反應(yīng)，合成了6個(gè)新型的2-苯甲酰基苯并呋喃含氮類似物，收率63%～82%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS表征。

苯并呋喃；類似物；合成

苯并呋喃類化合物廣泛存在于多種藥用植物中，其良好的生理活性備受國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。如Ailanthoidol具有抗腫瘤和抗病毒等活性[1]，桑素A-H[2]，Stemofurans A-K[3]和野茉莉醇[4]具有良好的抗菌和抗真菌等活性。目前，研究人員對(duì)苯并呋喃類化合物的合成及活性進(jìn)行了大量研究[5-7]。

咪唑和哌嗪類化合物是非常重要的醫(yī)藥中間體，具有良好的抗菌和抗真菌活性，將該片段與苯并呋喃通過優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)重組，可能得到具有更優(yōu)藥理活性的新化合物。

根據(jù)活性疊加原理，本文以水楊醛與2-溴-4′-氟苯乙酮為原料，經(jīng)取代和分子內(nèi)縮合反應(yīng)合成了中間體2-苯甲酰基苯并呋喃(1)；在堿性條件下，1分別與親核試劑[HR(2a～2f)]反應(yīng)，合成了6個(gè)新的2-苯甲酰基苯并呋喃含氮類似物(3a～3f,Scheme 1)，收率63%～82%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS表征,并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

YANACO型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AM-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bio-Rad FTS-135型紅外光譜儀(KBr壓片)；AutoSpec-Premier-P776型質(zhì)譜儀。

柱色譜硅膠和薄層色譜硅膠板，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純，使用前按標(biāo)準(zhǔn)程序純化。

1．2 合成

(1)1的合成[8]

向圓底燒瓶中依次加入水楊醛2.44g(20mmol)，K2CO35.52g(40mmol)及丙酮60mL，攪拌下于室溫分批加入2-溴-4′-氟苯乙酮4.34g(20mmol)，加畢，回流反應(yīng)4h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，真空濃縮，殘余物加水80mL，攪拌20min。抽濾，濾餅依次用10%KOH溶液(20mL)和水(3×20mL)洗滌，干燥得黃褐色固體14.08g，收率85%，m.p.188.4℃～190.6℃;1H NMRδ：8.10～8.15(dd,J=5.7Hz,5.4Hz,2H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.32～7.37(dd,J=7.8Hz,7.2Hz,1H),7.19～7.26(dd,J=5.1Hz,8.7Hz,1H);13C NMRδ：182.75,164.00,155.97,152.14,133.37,132.25,132.13,128.49,126.92,124.10,123.35,116.40,115.93,115.64,112.56。

(2)3a～3f的合成(以3a為例)

向圓底燒瓶中依次加入11.20g(5mmol)，Cs2CO33.26g(10mmol)及無水DMF 20mL，攪拌使其溶解；加入咪唑681g(10mmol)，于110℃反應(yīng)15h。冷卻至室溫，倒入50mL水中，攪拌20min。抽濾，濾餅用水(3×20mL)洗滌，干燥后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=30∶1]純化得黃色固體3a。

用類似的方法合成3b～3d。

3a，收率82%，m.p.181.4℃～183.8℃;1H NMRδ：8.26(d,J=8.4Hz,2H),8.01(s,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.54～7.68(m,5H),7.36～7.41(m,2H),7.28(d,J=3.6Hz,1H);13C NMRδ：182.61,156.05,152.14,140.64,135.75,135.43,131.63,131.21,128.69,126.90,124.21,123.42,120.75,117.78,116.58,112.58;IRν: 3437,3101,1647,1606,1516,1473,1298,1114,1055,964,756cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C18H13N2O2{[M+H]+} 289.3080,found 289.3067。

3b：淡黃色固體，收率78%,m.p.182.7℃～185.0℃;1H NMRδ：8.21(d,J=8.7Hz,2H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.60～7.68(m,3H),7.47～7.57(m,2H),7.35～7.43(m,2H),7.22(d,J=4.8Hz,1H),2.31(s,3H);13C NMRδ：182.43,155.85,152.23,140.54,135.66,135.03,132.03,131.51,127.87,126.48,124.79,122.49,120.34,117.65,116.52,111.89,24.76。

3c：淡黃色固體，收率71%，m.p.166.7℃～168.6℃;1H NMRδ：8.11(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.27～7.34(dd,J=7.5Hz,8.1Hz,1H),3.43(t,J=4.8Hz,4H),2.58(t,J=4.8Hz,4H),2.37(s,3H);13C NMRδ：182.31,155.67,154.23,153.11,131.94,127.67,127.16,126.78,123.74,123.01,114.78,113.42,112.44,54.73,47.18,46.16;IRν: 3435,2927,2364,1650,1600,1548,1517,1450,1377,1296,1253,1174,964,744cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C20H20N2O2[M+] 320.1525,found 320.1509。

3d：黃褐色固體，收率72%，m.p.203.6℃～205.3℃;1H NMRδ：8.36(d,J=4.8Hz,2H),8.13(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.26～7.34(dd,J=7.5Hz,7.8Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,2H),6.56(t,J=4.8Hz,1H),4.03(t,J=5.1Hz,4H),3.53( t,J=5.4Hz,4H);13C NMRδ：182.22,161.56,157.80,155.69,154.12,153.20,131.98,127.65,127.17,127.00,123.73,122.99,114.70,113.47,112.41,110.37,47.05,43.24;IRν: 3454,2854,1612,1587,1544,1498,1448,1392,1359,1313,1232,1172,968,740cm-1。

(2)3e和3f的合成

向圓底燒瓶中依次加入11.20g(5mmol)，Cs2CO33.26g(10mmol)及無水DMSO 20mL，攪拌使其溶解；加入二甲胺(2e)水溶液5mL，于90℃～100℃密封反應(yīng)4h～8h。冷卻至室溫，倒入50mL水中，攪拌20min。抽濾，濾餅用水(3×20mL)洗滌，干燥后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=50∶1]純化得淡紅色黏稠物3e，收率63%；1H NMRδ：8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.44(s,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=5.4Hz,1H),6.75(d,J=9.0Hz,2H),3.43(s,6H);13C NMRδ：181.62,155.51,152.78,151.63,131.59,127.42,123.04,123.05,113.34,112.02,110.04,43.92。

以二乙胺(2mL)替代二甲胺水溶液，用類似的方法合成3f。

3f：紅色黏稠物，收率76%；1H NMRδ：8.11(d,J=9.0Hz,2H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.42～7.49(m,2H),7.26～7.33(dd,J=7.5Hz,5.4Hz,1H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),3.49(q,J=7.2Hz,4H),1.25(t,J=7.2Hz,6H);13C NMRδ：181.72,155.55,153.60,151.44,132.51,127.29,123.59,122.85,113.98,112.35,110.33,44.62,12.55;IRν: 3427,2972,1629,1589,1527,1469,1440,1408,1352,1323,1274,1180,1153,1076,968,829,754cm-1;HR-MSm/z：Calcd for C19H19NO2[M+] 293.1416,found 293.1403。

2 結(jié)果與討論

表 1 3a～3f合成條件優(yōu)化Table 1 Process opimization of 3a～3f

為優(yōu)化反應(yīng)條件，考察了溶劑、堿及溫度對(duì)3a～3f收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以DMF或DMSO作溶劑,收率變化不大；以Cs2CO3為堿時(shí)，3a和3b的收率明顯高于K2CO3；3c和3d的收率受堿和溫度的影響均較小。

在合成3e和3f時(shí)，由于二甲胺(2e)和二乙胺(2f)沸點(diǎn)較低，加熱時(shí)易揮發(fā)，反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)其收率影響較大，在無堿，90℃～100℃密封反應(yīng)4h～8h產(chǎn)率較高。

3 結(jié)論

合成了6個(gè)新型的2-苯甲酰基苯并呋喃含氮類似物3a～3f，該方法操作簡便，收率較高，產(chǎn)物易純化。

含氮基團(tuán)的引入可能會(huì)提高化合物的生物活性，為開展該類化合物的衍生化研究提供了一個(gè)新的思路。

[1] Sheen W S,Tsai I L,Teng C M,etal.Nor-neolignan and phenyl propanoid from zanthoxylum ailanthoides[J].Phytochemistry，1994，36：213-215

[2] Takasugi M,Nagao S,Masamune T,etal. Structure of moracin A and B,new phytoalexins from diseased mulberry[J].Tetrahedron Lett，1978，19：797-798

[3] Pacher T,Seger C,Engelmeier D,etal.Antifungal stilbenoids from stemona collinsae[J].J Nat Prod，2002，65：820-827

[4] Mendonca Pauletti P M,Araújo A R,Young M C,etal.Nor-lignans from the leaves of styrax ferrugineus (styracaceae)with antibacterial and antifungal activity[J].Phytochemistry，2000，55：597-601

[5] Pieter L,Dyck S V,Gao M,etal.Synthesis and biological evaluation of dihydrobenzofuran lignans and related compounds as potential antitumor agents that inhibit tubulin polymerization[J].J Med Chem，1999，42：5475-5481

[6] 王 寶，賴宜生，張奕華.苯并呋喃類化合物的生物活性及構(gòu)效關(guān)系[J].藥學(xué)進(jìn)展，2008，32(8)：351-356

[7] Romeo R,Pier G,Taradas S,etal.Synthesis and biological evaluation of 2-(3′，4′，5′-trimethoxybenzoyl)-3-N,N-dimethylaminobenzo[b]furan derivatives as inhibitors of tubulin polymerization[J].Bioorg Med Chem，2008，16：8419-8426．

[8] Gullapalli K,Mogilisetti P,Ragam R,etal.An expedient synthesis of enantioenriched substituted 2-benzofuryl arylcarbinols via tandem rap-stoermer and asymmetric transfer hydrogenation reactions[J].Tetrahedron，2010，66：9814-9818.

SynthesisofNovel2-benzoylBenzo[b]furanDerivatives

MAO Ze-wei，GUO Wen-lian，JIANG Yuan，RAO Gao-xiong

(School of Pharmacy，Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650500，China)

2-Benzoyl benzo[b] furan(1)was prepared by the substitution and intra-molecular condensation reaction of salicylaldehyde with 2-bromo-4-fluoroacetophenone.Six novel 2-benzoyl benzo[b]furan derivatives,in yield of 63%～82%,were synthesized by the reaction of1with imidazole,N-methylpipe razine,secondary amines and so on,respectively.The structures were characterized by IR,1H NMR,13C NMR,IR and HR-MS.

benzo[b]furan;derivative;synthesis

2014-04-22

云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2013FZ088)

毛澤偉(1981-)，男，漢族，湖北漢川人，講師，主要從事藥物化學(xué)的研究。E-mail：ydmason@163.com

饒高雄，教授，E-mail：rao13987124569@qq.com

O625.42；O622.6

A

1005-1511(2014)06-0785-04