新型吡咯季銨鹽的合成*

王玲婷，陳衍成，郭超倫，朱琰婷，王世范[.海南大學 海洋學院 制藥工程系，海南 海口 5708;.齊魯制藥(海南)有限公司，海南 海口 57034]

·研究論文·

新型吡咯季銨鹽的合成*

王玲婷1，陳衍成2，郭超倫1，朱琰婷1，王世范1
[1.海南大學 海洋學院 制藥工程系，海南 海口 570228;2.齊魯制藥(海南)有限公司，海南 海口 570314]

以乙酰乙酸乙酯為原料，經縮合、氧化、還原和氯代等反應合成了3-甲基-5-碘甲基-1H-吡咯-2,4-二(甲酸乙酯)(5)；5分別與烏洛托品，吡啶和三甲胺經取代反應合成了3個吡咯季銨鹽6a～6c，其中5和6a～6c均為新化合物，其結構經1H NMR,IR和ESI-MS表征。

海洋吡咯生物堿；吡咯衍生物；合成

海洋吡咯生物堿是海洋中蘊藏的一類活性天然產物。20世紀60年代以來，大量海洋吡咯生物堿被分離出來[1-3]，其中吡咯季銨鹽類生物堿Daminin( Chart 1) 因其對神經的保護作用和低細胞毒性而備受關注[4-5]。但是由于受到海洋天然產物含量稀少的限制，絕大多數海洋吡咯生物堿仍然未能得以深入研究。通過人工合成海洋吡咯生物堿及其衍生物、類似物或結構簡化物以探討其活性，可在深入研究的同時，發現結構更簡單、活性更好及毒性更低的新化學實體[6-8]。

因此，本文以乙酰乙酸乙酯為原料，經縮合、氧化、還原和氯代等反應合成了3-甲基-5-碘甲基-1H-吡咯-2，4-二(甲酸乙酯)(5);5 分別與烏洛托品，吡啶和三甲胺經取代反應合成了3 個吡咯季銨鹽6a～6c，其中5和6a～6c均為新化合物，其結構經1H NMR，IR 和ESI-MS 表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；Bruker 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Thermo iS-10型紅外光譜儀(KBr壓片)；LCMS-IT-TOF型質譜儀。

所用試劑均為分析純，按標準方法純化。

1．2 合成

(1)3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二(甲酸乙酯)(1)的合成[9]

在圓底燒瓶中加入乙酰乙酸乙酯130mL(1.0mol)和冰醋酸500mL，冰水浴降溫至<5℃，攪拌下于2h內緩慢滴加NaNO234.5g(0.5mol)的飽和水溶液，滴畢，反應2h(反應液變為無色透明液體)。升溫至回流，分別加入鋅粉80.0g(1.4mol)，加畢，回流反應30min(TLC檢測)。冷卻至室溫，倒入大量冰水中，析出白色絮狀固體，攪拌，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色絮狀固體1，收率80%，m.p.134℃～136℃；1H NMRδ：1.34(t,6H,CH3in Et),2.51(s,3H,3-CH3),2.56(s,3H,5-CH3),4.26(q,2H,CH2in Et),4.30(q,2H,CH2in Et),8.97(s,1H,NH)；IRν: 3443,3268,2932,1670,1436,1379cm-1。

(2)3-甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-2,4-二(甲酸乙酯)(2)的合成[10]

在反應瓶中加入12.4g(10mmol)和THF 60mL，攪拌使其溶解;加入HAc 60mL和蒸餾水60mL，于室溫下攪拌均勻，緩慢加入硝酸鈰銨22.0g(40mmol)，溶液呈橙黃色，繼續反應1.5h(TLC檢測)。倒入大量冰水中，析出沉淀，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體2，收率70%，m.p.124℃～126℃；1H NMRδ: 1.38(t,6H,CH3in Et),2.60(s,3H,3-CH3),4.36(q,2H,CH2in Et),4.39(q,2H,CH2in Et),7.26(s,1H,CHO),10.27(s,1H,NH);IRν: 3444,3270,2932,2899,1699,1478,1261,1086cm-1。

(3)3-甲基-5-羥甲基-1H-吡咯-2,4-二(甲酸乙酯)(3)的合成[11]

在反應瓶中加入22.5g(10mmol)和無水乙醇350mL，攪拌使其溶解;依次加入NaOH 400mg(10mmol)和NaBH4760mg(20mmol)，于室溫反應1h(TLC檢測)。減壓蒸除乙醇，倒入水中，析出白色固體，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體3，收率73%，m.p.121℃～122℃；1H NMRδ：1.36(t,6H,CH3in Et),2.57(s,3H,3-CH3),3.11(s,1H,OH),4.29(m,4H,CH2in Et),4.86(s,2H,1-H),9.24(s,1H,NH)；IRν: 3321,3278,2983,2935,1688,1484,1278，1240，1091，778cm-1。

(4)3-甲基-5-氯甲基-1H-吡咯-2,4-二(甲酸乙酯)(4)的合成[11]

在反應瓶中加入32.55g(10mmol)和DMF 15mL，攪拌使其溶解；30min內滴加混合溶液[V(SOCl2)∶V(DMF)=1∶1]10mL，滴畢，于室溫反應3.5h至終點(TLC檢測)。倒入水中，析出沉淀，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色針狀晶體4，收率88%，m.p.154℃～156℃；1H NMRδ：1.26(t,6H,CH3in Et),2.58(s,3H,3-CH3),4.25(m,4H,CH2in Et),4.80(s,2H,α-H),9.36(s,1H,NH)；IRν: 3244,2985,1674,1480,1280,1202,1093,776cm-1。

(5)3-甲基-5-碘甲基-1H-吡咯-2,4-二(甲酸乙酯)(5)的合成

在反應瓶中加入41.64g(6mmol)和丙酮50mL，攪拌使其溶解;加入KI 4.44g(26.7mmol)，于65℃反應4h。倒入水中，析出沉淀，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體5，收率75%，m.p.176℃～178℃；1H NMRδ：1.25(t,6H,CH3in Et),2.56(s,3H,3-CH3),4.27(m,4H,CH2in Et),4.78(s,2H,1-H),9.38(s,1H,NH)；IRν: 3270,2988,1660,1486,1290,1211,1082,790cm-1。

(6)碘化1-{[3,5-二(乙氧羰基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}-1,3,5,7-四氮雜-1-金剛烷鹽(6a)的合成

在反應瓶中依次加入5360mg(1.0mmol)，烏洛托品210mg(1.5mmol)和干燥氯仿30mL，加熱下攪拌使其溶解，于常溫密封靜置72h，析出無色針狀晶體，干燥得6a328mg，收率65%，m.p.144℃～145℃；1H NMRδ：1.39(m,6H,2CH3),2.59(s,3H,CH3),4.31(m,4H,2CH2),4.56(s,6H,NCH2N),5.38(s,6H,NCH2N),5.39(s,2H,α-H),12.03(s,1H,NH)；IRν: 2982,2922,1693,1478,1274,1189,1093,750cm-1；ESI-MSm/z: Calcd for C18H28N5O4I{[M+I]-}632.0236，found 632.0236。

(7)碘化1-{[3,5-二(乙氧羰基)-3-甲基-1H-吡咯-2-基]甲基}-1-吡啶鹽(6b)的合成

在反應瓶中加入5360mg(1.0mmol)和干燥氯仿15mL，攪拌使其溶解；滴加無水吡啶0.08mL(1.0mmol)，滴畢，加熱下攪拌均勻，于室溫密封靜置72h，析出無色塊狀晶體，干燥得無色塊狀固體6b，收率70%，m.p.168℃～170℃；1H NMRδ：1.35(m,6H,CH3in Et),2.55(s,3H,3-CH3),4.28(m,4H,CH2in Et),6.54(s,2H,1-H),8.01(dd,J=7.6Hz,6.8Hz,2H,ArH),8.45(t,1H,ArH),9.61(d,J=6.0Hz,2H,ArH),12.26(s,1H,NH)。IRν: 3131,3022,2988,1714,1683,1568,1488,1275,1240,1080,783,672cm-1；ESI-MSm/z: Calcd for C17H21N2O4I{[M+I]-}570.9596，found 570.9598。

(8)碘化1-[3,5-二(乙氧羰基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基]-N,N,N-三甲基甲胺鹽(6c)的合成

在反應瓶中依次加入三甲胺鹽酸鹽20mg(0.2mmol)，無水碳酸鉀56mg(0.4mmol)和無水氯仿3mL，攪拌下于室溫反應10min。過濾得澄清溶液；滴加536mg(0.1mmol)的氯仿(5mL)溶液，滴畢，于室溫密封靜置72h，自然揮發氯仿，有無色針狀晶體析出，過濾，濾餅用乙醇洗滌多次，干燥得無色針狀晶體6c，產率50%，m.p.156℃～158℃；1H NMRδ：1.37(m,6H,CH3in Et),2.58(s,3H,3-CH3),3.38(s,9H,3NCH3),4.30(m,4H,CH2in Et),5.44(s,2H,5-CH2N),12.12(s,1H,NH);IRν: 3170,2961,1703,1463，1271，1215，1080，1003，783，650cm-1；ESI-MSm/z: Calcd for C15H25N2O4I{[M+I]-}550.9909，found 550.9907。

2 結果與討論

2．11的合成

1的合成經過亞硝化和環化兩步反應，兩步反應需要的反應溫度恰好相反。亞硝化反應需要在低溫下進行，反應溫度一般低于5℃，溫度過高，反應產物顏色加深，副反應增加，反應安全性下降。亞硝化反應生成的乙酰乙酸乙酯亞硝化產物，經鋅粉還原為胺后與反應體系中的乙酰乙酸乙酯經原位縮合和關環反應生成吡咯衍生物所需溫度較高。文獻[9]方法采用于室溫下一次性加入鋅粉后再回流反應，收率71%。本文則在還原反應發生前，先加熱反應體系接近沸騰，然后分批加入鋅粉，這樣有利于吡咯的環化反應發生，避免了鋅粉對羰基的還原，收率提高至80%。由于該反應屬于放熱反應，可利用反應釋放的熱量維持體系的熱平衡。

2．22的合成

吡咯3-位的甲基容易被硝酸鈰銨氧化成醛基，文獻[10]方法中氧化劑和原料的摩爾比為1∶2，2需經硅膠柱層析純化，收率僅20%。該反應屬于自由基反應，當吡咯α-位上含有吸電子基時，能夠穩定反應過程中生成的自由基中間體，使反應容易進行。通過計算，1mol的原料需要4mol的硝酸鈰銨才能將甲基全部氧化為醛基，而且介質的酸度對反應很敏感。因此，我們對該反應進行了改進，氧化劑的投料比從1∶2改為1∶4，反應在THF-HAc-H2O混合溶劑的弱酸性體系中進行，反應時間由2h縮短至1.5h，產物通過加入冰水即可獲得，收率由20%提高至70%，并且可避免復雜的柱層析純化。

2．33和4的合成

在3和4的合成中，文獻[10]方法采用活潑的吡咯α-位甲基的氯代制得4；4再水解為3的路線。本文則首先將吡咯α-位甲基氧化為醛基，再由NaBH4還原醛基制得3，最后經醇羥基氯代反應合成4。該反應路線不但能夠合成3和4，而且能夠同時制得中間體2，為多樣性導向合成提供了更為豐富的合成模塊。

2．46a～6c的合成

碘代烷的反應活性和生物活性遠遠高于氯代烷。因此，在制備吡咯季銨鹽時，先將氯代吡咯用碘化鉀置換出碘代吡咯，再與叔胺反應得到碘化吡咯季銨鹽6。由于氮原子強的親核性和碘代烷的活潑性，反應在室溫下即可進行。考慮到反應物和產物的溶解性能以及產物的后處理，該反應溶劑選擇氯仿較為合適。氯仿不但能夠很好地溶解反應物碘代吡咯和叔胺，使反應形成均一體系，而且對6a～6c的溶解性能較差，便于將其從反應體系中分離。

3 結論

利用價廉易得的乙酰乙酸乙酯為原料，經縮合、氧化、還原、氯代等反應高產率地合成了8個吡咯衍生物。1～5可作為基礎合成模塊，進一步構建更加復雜的吡咯生物堿;新化合物5，6a～6c的生物活性有待進一步研究。

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SynthesisofNovelPyrroleQuaternaryAmmoniumSalts

WANG Ling-ting1,CHEN Yan-cheng2,GUO Chao-lun1,ZHU Yan-ting1,WANG Shi-fan1

[1.Department of Pharmaceutical Engineering,School of Ocean,Hainan University,Haikou 570228,China;2.Qilu Pharmaceutical(Hainan)Company Limited,Haikou 570314,China]

An intermediate,diethyl 5-(iodomethyl)-3-methyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylate(5),was prepared by the reaction of condensation,oxidation,reduction and chlorination from ethyl acetoacetate.Three pyrrole quaternary ammonium salts(6a～6c)was synthesized by substitution reaction of5with urotropin,pyridine and trimethylamine,respectively.5and6a～6cwere novel compunds.The structures were characterized by1H NMR,IR and ESI-MS.

marine pyrrole alkaloid;pyrrole derivative;synthesis

2013-09-09;

2014-09-17

國家自然科學基金資助項目(21162006)

王玲婷(1988-)，女，漢族，黑龍江方正人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。

王世范，教授，博士生導師，E-mail：wangsf777@gmail.com

O626.13；O629.3

A

1005-1511(2014)06-0763-04