唐山市肺結核患者耐藥情況分析

韓玉輝

·藥物研究·

唐山市肺結核患者耐藥情況分析

韓玉輝

目的了解唐山市肺結核患者的耐藥情況及相關影響因素并研究治療策略，為今后肺結核的防治提供依據。方法對2008至2012年唐山市疾控中心登記的初治和復治痰檢陽性的452例采用絕對濃度間接法，應用改良羅氏培養基對分離菌株進行抗結核藥耐藥性測定，對5種抗結核藥物異煙肼(H)、利福平(R)、鏈霉素(S)及乙胺丁醇(E)、對氨基水楊酸鈉(P)進行療前藥物敏感試驗。結果復治組耐藥率及耐多藥率均顯著高于初治組,差異有統計學意義(P<0.05)。初始耐藥以耐單藥為主,獲得性耐藥以耐2種藥為主。經多因素非條件logistic回歸分析,化療史是影響耐藥的主要因素,復治患者耐藥率明顯高于初治患者(OR=3.7，95%CI為2.08～6.29，P<0.05),而不同年齡、不同性別、有無空洞、有無糖尿病對耐藥率的影響差異無統計學意義(P均>0.05)。復治患者既往治療用藥不規律是造成耐藥的主要原因(OR=4.7，95%CI為1.7～11.8，P<0.05)。結論唐山市肺結核患者的耐藥率在低水平，抓好初治患者的治療管理,減少不規律用藥,是控制耐藥的關鍵。

肺結核；抗藥性；危險因素

肺結核這種在19世紀非常猖獗、20世紀一度被認為已經“消滅”了的疾病，近年來出現了“抬頭”的跡象,隨著抗結核藥物的廣泛使用,耐藥問題已引起了全球普遍的關注,有人認為耐多藥結核病是第三次全球結核病回升的主要原因之一，成為結核病控制中的焦點問題。為了解唐山市結核病 DOTS策略實施后結核病對一線抗結核藥的耐藥水平及相關影響因素,為今后結核病防治工作提供參考依據,本文將2008至2012唐山市疾控中心登記的肺結核患者的耐藥情況進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月至2012年12月在唐山市疾控中心登記管理的肺結核初治及復治痰檢陽性的452例病例(含本市及外來人口)。初治患者是指從未用過抗結核藥物或用抗結核藥物不滿1個月的患者；復治患者包括不規律抗結核治療≥1個月以及初治失敗和復發患者.用初治患者耐藥代表初始耐藥,復治患者耐藥代表獲得性耐藥。

1.2 方法 對入選病例治療前首次培養陽性的分離菌株進行藥物敏感試驗。培養和菌種鑒定方法按照中國防癆協會《結核病診斷細菌學檢驗規程》[1]進行。藥敏試驗采用絕對濃度間接法,應用改良羅氏培養基對分離菌株進行異煙肼(H)、利福平(R)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)、對氨基水楊酸鈉(P)5種常用抗結核藥物分高、低濃度作耐藥性測定,以菌落數 ≥20個為耐藥界限。相關因素資料的收集來源于結核患者登記管理卡、病歷及患者訪談。

1.3 統計學分析 應用SPSS 11.5統計軟件,計數資料比較采用χ2檢驗,相關因素分析采用非條件logistic模型，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 耐藥與耐多藥 復治組耐藥率明顯高于初治組(χ2=28.26,P<0.05)。復治組耐多藥率明顯高于初治組(χ2=19.52,P<0.05)。見表1。

表1 肺結核患者的耐藥和耐多藥情況 例(%)

注：與初治組比較，*P<0.05

2.2 各藥的耐藥情況 復治組對各藥的耐藥率均高于初治組,差異有統計學意義，耐H、R、S、E、P分別為(χ2值分別為23.87、31.77、24.44、5.65、7.81,P均<0.05)。見表2。

表2 肺結核患者對各藥的耐藥頻度

注：與初治組比較，*P<0.05

2.3 各種耐藥情況 在耐單藥者中,初始耐藥以耐S為主,獲得性耐藥以耐R為主,其中R耐藥率復治組明顯高于初治組(χ2=5.65，P<0.05)。耐2種和3種藥的復治組顯著高于初治組(χ2值分別為10.50和9.73，P均<0.05)。見表3。

表3 452例肺結核患者的藥敏試驗結果 例

注：與初治組比較，*P<0.05

2.4 耐藥的相關因素分析 經單因素Logistic回歸分析,復治患者比初治患者更易產生耐藥性,而不同年齡、不同性別、有無空洞、有無糖尿病史對耐藥率的影響差異無統計學意義。經多因素非條件Logistic逐步回歸分析,化療史是耐藥的主要影響因素,復治患者比初治患者更易產生耐藥性(OR=3.7，95%CI為2.08～6.29，P<0.05)。69例復治患者中,通過結核患者登記管理卡、病歷以及患者訪談，獲得了63例患者既往治療的有關情況。將既往治療情況作多因素logistic回歸分析,結果表明,規律用藥與否是影響耐藥的主要因素(OR=4.7，95%CI為1.7～11.8，P<0.05)。

3 討論

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，肺結核病最為常見。肺結核是一種嚴重危害人類健康的傳染病，是一種經呼吸道傳播的慢性傳染病，是我國政府決定重點控制的疾病之一。肺結核不僅是重要的公共衛生問題，而且是復雜的社區經濟問題。

近年來，DOTS簡稱為督導短程化療，由世界衛生組織與國際防癆和肺病聯盟等5個非政府組織經過十年之久的研究試驗，并在包括中國在內的許多國家推廣，所取得的現代控制結核病的經驗，是人類長期與結核病斗爭的經驗總結。DOTS策略可以大量、直接發現傳染源；幾乎可以治愈所有新發現患者；能有效地減少耐藥結核病的產生；減少新患者的發生；患者無需住院治療，治療費用低。DOTS策略被世界銀行認為是所有衛生干預措施中最符合成本效益的戰略。

肺結核患者的耐藥性數據不僅是臨床用藥和評價治療方案的重要依據,更是流行病學和結核病控制工作的重要指標。在結核患者中進行常規、定期的耐藥監測,對制訂結核病控制規劃和統一的化療方案具有重大意義[2]。

本次耐藥監測結果顯示,DOTS策略實施后，唐山市2008至2012年肺結核患者總耐藥率為17.9%,耐多藥率4.4%;初始耐藥率為13.8%,耐多藥率2.6%;獲得性耐藥率為40.6%,耐多藥率14.5%。5種抗結核藥物的耐藥率順位由高到低依次為S(13.2%)，H(9.4%)，R(6.4%)，E(1.3%)、P(1.1%)；初始耐藥率順位為S(9.9%)，H(6.3%)，R(3.7%)，E(0.8%)、P(0.5%)；獲得性耐藥率順位為S(31.9%)，H(24.6%)，R(21.7%)，E(4.3%)、P(4.3%)。鏈霉素的耐藥率最高,可能與80年代中期應用較普遍有關。鏈霉素不良反應大且耐藥相對較多,肌內注射給藥也不方便治療,因此近年結核病控制中,已不再將鏈霉素應用于初治患者,而是逐漸被療效相近的乙胺丁醇所取代。最新的研究表明,乙胺丁醇是一個很好的抗結核增效劑,具有可觀的破壁作用,有利于其他抗結核藥物進入細胞內和細菌體內。對氨基水楊酸鈉亦耐藥率低,對氨基水楊酸對結核菌的對氨基苯甲酸合成起抑制作用因而可抑制其生長。口服吸收良好，本品很少單獨應用，常配合異煙肼、鏈霉素等應用，以增強療效并避免細菌產生耐藥性。本次監測結果表明,無論初治組或復治組,乙胺丁醇、對氨基水楊酸的耐藥性都是較低的,所以就該二藥而言,在治療過程中應盡量選用乙胺丁醇及配伍選用對氨基水楊酸。

一般來說，活動性肺結核可具有傳染性，但只有痰液中存在大量結核菌的肺結核患者，即痰涂片檢查出結核菌的患者才是主要的傳染源。肺結核病是一種可防可治的疾病，只要及時發現，診斷出肺結核病后及時進行合理的治療，大多數人可以治愈。初治病例對各藥的耐藥頻度總體較低,以耐單藥為主,同時耐H、R的耐多藥率僅為1.8%,總體說來對療效影響不大。復治患者對各藥的耐藥頻度大大增加,以耐2種藥為主,同時耐H、R的耐多藥率為12.2%,遠遠高于初治患者。由于對2種最強的抗結核藥物異煙肼和利福平同時耐藥,耐多藥患者的治療難度極大增加,他們不僅成為難治甚至有可能成為不可治愈的患者,更為重要的是他們持續傳播耐多藥結核菌使新感染者成為原發性耐藥者,造成嚴重的流行病學和公共衛生后患[3]。看來,實施DOTS策略，加大結核患者的發現，加強初治患者的治療管理,減少復治病例,對降低耐藥率,提高治愈率來講至關重要。

但是，肺結核的治療需要至少6～9個月的療程，如果患者未滿療程即自行停藥，或不正規的間斷治療，就可能導致患者體內的結核桿菌生耐藥使治療失敗。本研究結果顯示,規律用藥治療是耐藥的主要影響因素,復治患者耐藥率及耐多藥率遠遠高于初治患者,而在復治患者中,既往治療用藥不規律是造成耐藥的主要原因。導致不規律服藥的原因往往在于結核病的治療療程長,患者沒有認識到規律服藥的重要性。應加強對患者結核病相關知識的宣教,從主觀意識上提高患者治療管理的依從性。此外,建議對復治患者常規進行藥敏試驗,根據藥敏結果及時調整治療方案,切不可在原來不敏感的方案中加入單一種藥物,造成耐藥擴增。

與WHO監測的1994至2002年中國7省份初始14.8%～42.1%的耐藥率和2.1%～10.8%的耐多藥率[4]相比，我市的耐藥率初始的17.9%的耐藥率和4.4%的耐多藥率處于低水平，相比7省份獲得性33.7%～66.0%的耐藥率和15.7%～36.8%的耐多藥率[4],我市的獲得性40.6%的耐藥率和14.5%的耐多藥率處于低水平。原發耐藥率是反映一段時間內結核病控制效能的最佳流行病學指標,獲得性耐藥率是反映過去結核病控制情況和治療有效性的混合指標[5]。相比其他地區,唐山市初始耐藥水平較低,說明對結核病傳染源的控制工作做得較好,這與近年我市加強防癆網絡建設,推行督導服藥有關系。獲得性耐藥率相對處于低水平,說明在患者監管、治療用藥等方面監控到位。

今后應進一步完善疾病監測信息管理系統與結核病專報系統。兩者相結合對結核病實行網絡直報。在增強報告的及時性的同時，也大大提高了患者的發現率[6]。加強合理用藥,嚴格藥品管理,全面落實督導化療,特別要注意抓好初治患者的治療管理,減少不規律用藥,從而減少耐藥結核菌的產生和傳播,提高肺結核患者的治愈率。

1 中國防癆協會.結核病診斷細菌學檢驗規程.1995.

2 柳正衛,何海波,繆梓萍,等.1984株結核分枝桿菌耐藥情況分析.中國防癆雜志,2007,29:167-170.

3 張立興,屠德華.加強預防和合理治療耐多藥結核病.中國防癆雜志,2003,25:2-3.

4 王甦民,劉宇紅,姜廣路,等.世界衛生組織中國結核病耐藥監測的結果評價.中華檢驗醫學雜志,2007,30:863-866.

5 么鴻雁,施侶元.我國結核病耐藥狀況及其變化趨勢的Meta分析.藥物流行病學雜志,2003,12:202-204.

6 范本達，許衛國，錢瑞英，等．傳染病網絡報告肺結核與結核病專報系統患者發現分析．江蘇預防醫學，2006，17：31-33．

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.09.059

063000 河北省唐山市疾病預防控制中心

R 521

A

1002-7386(2014)09-1406-03

2013-12-11)