缺血預適應對急性腦梗死患者血清VEGF、MMP-9和NSE水平及預后的影響

楊永剛 趙會穎 張建平

·論著·

缺血預適應對急性腦梗死患者血清VEGF、MMP-9和NSE水平及預后的影響

楊永剛 趙會穎 張建平

目的研究缺血預適應(IP)對急性腦梗死患者血清血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平及預后的影響。方法選取2011年10月至2013年10月收治的急性腦梗死患者110例，根據患者梗死前是否出現短暫性腦缺血發作分為對照組和缺血預適應(IP)組。2組均給予對癥治療，比較2組血清VEGF、MMP-9、NSE水平、神經功能缺損評分(NIHSS評分)、BI指數評分。結果治療后IP組血清VEGF、MMP-9、NSE、NIHSS評分、BI指數評分與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論血清VEGF、MMP-9、NSE參與了急性腦梗死的病理過程，缺血預適應可通過增加VEGF水平、降低MMP-9水平減輕神經功能缺損程度及改善患者生活活動能力，從而發揮神經保護作用，對其水平監測可作為判斷臨床療效病情轉歸及預后的可靠指標。

缺血預適應；腦梗死；血管內皮生長因子；基質金屬蛋白酶-9；神經元特異性烯醇化酶

急性腦梗死(acute cerebral infarction)是由于動脈粥樣硬化及血栓形成等原因引起腦部血液供應不足，最終導致局部腦組織發生不可逆的缺氧壞死。有研究表明，其發病機制與血管內皮受損及微血管基底膜破壞密切相關[1]。因此，提高新生血管床密度、促進側支循環形成可改善腦部血液循環，促進神經功能恢復并改善患者預后。缺血預適應(ischemic preconditioning，IP)是指短暫、非致死性的腦部缺血能夠使腦組織對之后長時間、致死性缺血的耐受程度明顯增強[2]。大量基礎研究均證實IP這一現象，且關于此項研究已經逐漸從動物實驗階段過渡到臨床階段[3]，但目前有關的臨床研究尚不多見。本研究對110例急性腦梗死患者進行臨床觀察，通過觀察血清血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP-9)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平、神經功能缺損評分(NIHSS)及生活活動能力(BI指數)，旨在探討梗死前短暫腦缺血發作對患者的神經保護作用及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年10月至2013年10月期間我院收治的急性腦梗死患者110例，均經影像學檢查(顱腦CT、MRI)及臨床癥狀確診。根據患者梗死前是否出現短暫性腦缺血發作分為對照組(n=54)和IP組(n=56)。對照組中，男30例，女24例；年齡49～75歲，中位年齡62.5歲；合并高血壓22例，冠心病20例，糖尿病12例。IP組中，男35例，女21例；年齡47～76歲，中位年齡61.4歲；合并高血壓21例，冠心病22例，糖尿病13例。2組一般資料有可比性。排除嚴重心、肝、腎疾病患者；CT證實腦出血、血液病患者及有出血傾向者；精神病及意識障礙者。

1.2 治療方法 2組均在積極治療原發病(高血壓、冠心病、糖尿病等)基礎上靜脈滴注10%甘露醇脫水降顱壓、口服阿司匹林抗凝、靜脈滴注青霉素預防感染及營養腦細胞等對癥治療。

1.3 檢測方法 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測VEGF、MMP-9、NSE水平，試劑盒購自上海生工生物工程有限公司，嚴格按照說明書操作。

1.4 觀察指標 (1)血清VEGF、MMP-9、NSE水平： 抽取清晨空腹靜脈血3 ml,室溫靜置，3 000 r/min，離心10 min，分離上清液，置于-80℃待測；(2)NIHSS：神經功能缺損及恢復情況采用美國國立衛生院NIHSS評分作為評價標準。0分為正常，35分為最高分，評分越低表示神經功能缺損程度越輕、療效越好；(3)BI指數評分：患者生活自理活動能力采用BI指數評分作為評價標準。100分為滿分，評分越低表示生活自理活動能力越差，殘疾程度越重。

2 結果

治療前2組VEGF、MMP-9、NSE、NIHSS評分、BI指數水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組上述指標與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)。IP組VEGF、MMP-9、NSE、NIHSS評分、神經功能損害進展至高峰時間、BI指數評分與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清VEGF、MMP-9比較

組別VEGF(ng/L)治療前治療后MMP-9(ng/ml)治療前治療后NSE(μg/L)治療前治療后NIHSS評分治療前治療后神經功能損害進展至高峰時間(h)BI指數評分治療前治療后對照組(n=54)326±67434±92* 245±51152±42*38.2±4.826.1±3.2*27.6±5.120.6±3.1*118±22 21.1±1.436.7±2.3*IP組(n=56)331±69589±107*#243±5489±31*#37.2±4.512.3±2.3*#28.0±5.213.2±2.9*#92±18#20.8±1.269.1±4.7*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

急性腦梗死是神經系統常見病，好發生于中老年人，致死率和致殘率高。其發病機制是在動脈粥樣硬化基礎上血栓形成造成局部腦動脈管腔狹窄閉塞、血液循環不足，最終導致神經元凋亡、腦組織缺血壞死、水腫[4，5]。患者主要表現為單側肢體偏癱、半身不遂、頭暈、失語等神經功能缺損癥狀，嚴重者甚至昏迷不醒。因此，盡早恢復腦部供血及神經功能、縮短神經功能損害進展至高峰時間是提高臨床治療效果及改善預后的關鍵。

研究發現，急性腦梗死導致腦損傷的病理生理過程復雜，涉及炎性反應、氧自由基生成、新生血管形成等多種機制，而VEGF、MMP-9、NSE等細胞因子在此過程中均異常表達[1，6]。VEGF作為一種特異性、多功能細胞因子，在缺血缺氧刺激下釋放增多，具有促進血管內皮細胞分裂、新生血管形成及側支循環建立，從而改善缺血區血液供應并促進神經功能恢復的作用。MMP-9是基質金屬蛋白酶家族的重要成員，通過降解細胞外基質中的膠原成分導致血管基底膜損傷和微循環障礙，且其表達水平與血管狹窄程度及病變進展呈正相關[5]。NSE是主要由缺血壞死的神經元釋放的一種標志酶，正常血液中含量極少，而在急性腦梗死早期由于神經元受損裂解釋放NSE入血，其濃度明顯增高，可作為評價神經元壞死程度、神經功能恢復情況及判斷預后的特異性蛋白。

1990年，Kitagawa等[7]首次在腦部發現了IP這一現象，是指短暫缺血可使神經元對隨后長時間缺血耐受性增強，從而通過這一內源性保護措施對抗腦缺血再灌注損傷，這在大量動物實驗[2,3]中均得到證實。IP

主要通過減低炎性反應、抑制氧化應激發揮神經保護作用[8]，但其確切機制尚有待闡明。本研究結果顯示，與對照組比較梗死前出現短暫腦缺血發作的患者經治療后VEGF水平顯著增高、MMP-9及NSE水平顯著降低(P<0.05)，且NIHSS評分顯著降低、BI指數評分顯著提高(P<0.05)，提示IP可能通過促進新生血管形成及改善缺血區血液循環增強腦組織抗缺血再灌注損傷，因而促進神經功能恢復、提高患者生活活動能力及改善患者預后。血清VEGF、MMP-9、NSE水平對于判斷患者病情嚴重程度及預后具有重要指導意義。

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3 Anrather J,Hallenbeck JM.Biological networks in ischemic tolerance-Rethinking the approach to clinical conditioning.Transl Stroke Res,2013,4：114-129.

4 Ozkan AK,Yemisci OU,Saracgil Cosar SN,et al.Can high-sensitivity C-reactive protein and ferritin predict functional outcome in acute ischemic stroke? A prospective study.Top Stroke Rehabil,2013,20: 528-536.

5 Shen Q,Du F,Huang S,et al.Neuroprotective efficacy of methylene blue in ischemic stroke: an MRI study.PLoS One,2013,8：79833.

6 González-García S,González-Quevedo A,Fernández-Concepción O,et al.Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients.Clin Biochem.2012,45:1302-1307.

7 Kitagawa K，Matsumoto M，Tagaya M，et al."Isehemic tolerane"，henomenon found in the brain.Brain Res，1990，528：21-24.

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050011 河北省石家莊市第一醫院干部三科

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