大面積與次大面積肺栓塞診斷與溶栓延遲時間的研究

王 洋 楊媛華 王 辰

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是一種常見的肺循環(huán)系統(tǒng)疾病，CT肺動脈造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)是目前排查肺栓塞的主要手段[1]。肺血栓栓塞癥的臨床分型包括大面積肺栓塞、非大面積肺栓塞及其亞型——次大面積肺栓塞。大面積肺栓塞是指臨床上以休克和低血壓為主要表現(xiàn)，其病死率>15%，需溶栓治療的患者。次大面積肺栓塞患者是指血流動力學(xué)狀態(tài)較穩(wěn)定，但臨床上表現(xiàn)出右心室功能不全(right ventricular dysfunction,RVD)的相應(yīng)癥狀和體征、超聲心動圖或CT上出現(xiàn)RVD的表現(xiàn)[2-9]。對于次大面積肺栓塞患者，越來越多的研究認(rèn)為，溶栓治療在改善臨床轉(zhuǎn)歸和右心功能方面優(yōu)于單純抗凝治療[3-5]。在致死性肺栓塞病例中，2/3的患者死于發(fā)病1 h內(nèi)[10-11]。因此，一旦確診大面積或次大面積肺栓塞，應(yīng)及時給予有效的溶栓治療[12]。肺栓塞的早期診斷與治療有助于降低該病的病死率[10]。

目前，國內(nèi)針對大面積與次大面積肺栓塞診斷與治療延遲時間的研究資料還比較少。因此，我們開展了這項(xiàng)前瞻性研究，以記錄大面積與次大面積肺栓塞的診斷與治療延遲，觀察臨床表現(xiàn)與延遲時間的關(guān)系，同時監(jiān)測在非正常工作時間施行CTPA和溶栓治療的情況。

材料與方法

一、臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：①2006年6月至2009年5月北京朝陽醫(yī)院呼吸科符合《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)》大面積和次大面積肺栓塞確診標(biāo)準(zhǔn)的患者；②本次癥狀加重距入院治療時間在14 d之內(nèi)；③年齡18～75歲。排除伴有溶栓禁忌證的患者和慢性肺動脈高壓無新發(fā)PTE者[4,9]。共入選24例，其中男性10例，女性14例；年齡(30～75)歲，平均年齡(58.2±12.9)歲。大面積肺栓塞6例，次大面積18例。所有患者均通過CTPA確診。確診后迅速接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的尿激酶或重組鏈激酶溶栓治療，隨后予低分子肝素和華法林序貫抗凝治療。所有患者均簽署書面知情同意書。

二、研究方法

患者入組后，由研究者在病例報告表中詳細(xì)記錄患者的一般信息、靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)相關(guān)危險因素、癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。詳細(xì)記錄首個癥狀的出現(xiàn)時間、CTPA確診時間和溶栓開始時間，從而計算出診斷延遲時間(首個癥狀出現(xiàn)到CTPA確診的間隔)、溶栓延遲時間(CTPA確診到溶栓開始的間隔)及總延遲時間(診斷延遲+溶栓延遲)。根據(jù)以往文獻(xiàn)報道，診斷延遲>7 d的患者，被認(rèn)為診斷延遲過長[13]。

CTPA確診時間和溶栓時間被分為正常工作時間和非正常工作時間。每周一至周五的8∶00至17∶00為正常工作時間，17∶00至次日8∶00及節(jié)假日為非正常工作時間。所有病例隨訪3個月，接受下肢靜脈超聲和CTPA/肺通氣灌注掃描，以明確有無VTE復(fù)發(fā)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、基線資料

在3個月的隨訪期中，未出現(xiàn)死亡，1例發(fā)生肺栓塞復(fù)發(fā)?？傃舆t時間(首個癥狀出現(xiàn)到溶栓的間隔)為9.4±6.7 d(1～28 d)。入選的24例患者基線資料，見表1。

二、診斷延遲

平均診斷延遲時間為8.4±6.7 d(0～27 d)，見圖1。19例(79%)患者診斷延遲超過2 d，11例(46%)超過7 d，4例(17%)超過14 d，1例(4%)超過25 d。入院時動脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者診斷延遲明顯短于PaO2≥60 mmHg的患者[(2.6±2.9)vs. (9.9±6.6)d,t=2.385,P=0.026]，肌鈣蛋白Ⅰ升高(cTnI>0.11 ng/ml)的患者診斷延遲明面短于cTnI≤0.11 ng/ml 的患者[(5.3±5.3)vs. (12.3±3.9)d,t=2.898,P=0.010]。大面積與次大面積肺栓塞患者的診斷延遲的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(6.3±5.8)vs. (9.1±7.0)d，t=0.860,P=0.399]。如表1所示，診斷延遲≤7天的患者PaO2更低(P=0.004)、cTnI>0.11 ng/ml的患者比例更高(P=0.041)，并且總延遲時間相應(yīng)更短[(4.3±2.6)vs. (14.1±2.4)d，t=9.410，P<0.001]。

表1 基線資料及預(yù)后情況

三、溶栓延遲

平均溶栓延遲時間為18.8±14.8 h(5～73 h)，見圖2。不同的性別、年齡組、是否存在合并癥、肺栓塞分型、臨床癥狀與體征、是否存在呼吸衰竭和cTnI升高的患者之間溶栓延遲時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

注：massive PE：大面積肺栓塞；submassive PE：次大面積肺栓塞

圖2 溶栓延遲時間頻數(shù)直方圖

四、在非正常工作時間進(jìn)行的CTPA和溶栓

16位患者(67%)在非正常工作時間接受CTPA檢查，這些患者的診斷延遲明顯短于在正常工作時間接受CTPA檢查的患者[(6.3±5.0)vs. (12.6±7.8) d，t=2.428,P=0.024]，其總延遲時間也更短[(7.1±5.1)vs. (14.0±7.5)d，t=2.675,P=0.014]。18位患者(75%)在非正常工作時間接受溶栓治療，這些患者的診斷或治療延遲時間與正常工作時間內(nèi)接受溶栓治療的患者差異無顯著意義。

討 論

文獻(xiàn)報道有11%的致死性肺栓塞患者死于發(fā)病1 h內(nèi)，因此對病情的迅速評估和治療對于肺栓塞患者非常重要。把有針對性的病史采集、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果三者系統(tǒng)的、有機(jī)的結(jié)合起來，有助于幫助接診醫(yī)師在“黃金1 h”內(nèi)對患者采取最佳治療[11]。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，犬罹患肺栓塞0.5 h內(nèi)接受溶栓治療，能夠顯著改善血流動力學(xué)和降低肺血管內(nèi)栓子負(fù)荷量[14]。目前大多數(shù)國內(nèi)外指南所推薦的溶栓窗為肺栓塞癥狀發(fā)作的14 d內(nèi)，Jimenez等[13]的研究顯示，溶栓延遲每增加1 d，核素掃描顯示肺組織再灌注減少0.8%。由程顯聲等[15]領(lǐng)導(dǎo)的“九五”肺栓塞課題組開展的多中心隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，治療效果最好的是發(fā)病1周內(nèi)接受溶栓的患者，但溶栓治療對于發(fā)病超過兩周的患者仍然有效。Chao等[16]的研究也認(rèn)為發(fā)病時間超過1個月的肺栓塞患者仍能從溶栓治療中獲益。

針對大面積和次大面積肺栓塞診斷、治療延遲時間的研究比較少，兩項(xiàng)來自西班牙和北美的關(guān)于診斷延遲時間的研究(非大面積肺栓塞為主)為我們提供了參考[13,17]。兩項(xiàng)研究的診斷延遲時間分布曲線均呈單峰下降曲線，峰值出現(xiàn)在發(fā)病1 d內(nèi)，只有17%～18%的患者診斷延遲超過1周，僅5%～6%超過25 d。Bulbul等[18]的研究顯示31.6%的肺栓塞患者在癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)就診，有30.4%的患者于癥狀出現(xiàn)1周后就診。而在本研究中，診斷延遲時間分布曲線呈現(xiàn)正態(tài)分布，峰值出現(xiàn)在第7天，見圖1。朝陽醫(yī)院作為國內(nèi)“十五”、“十一五”肺栓塞研究的組長單位，對于肺栓塞診治的經(jīng)驗(yàn)是比較豐富的，但從診斷延遲時間曲線上看，與國外還是存在差距的，主要原因可能是患者對于初始癥狀的忽視而延遲就診或輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院未確診，最終延誤了診斷時間。因此加強(qiáng)肺栓塞的大眾科普教育和對專業(yè)醫(yī)師的培訓(xùn)可能是必要的。

Ageno等[19]的研究顯示，肺栓塞患者從發(fā)病到就診的間隔時間與疾病嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。Jimenez等[13]的研究也提示PaO2<60 mmHg是早期診斷的獨(dú)立危險因素，這在本研究中也得到證實(shí)。肌鈣蛋白升高預(yù)示肺栓塞預(yù)后不良[1]，我們以往的研究顯示cTnI>0.11 ng/ml與14 d不良事件有明顯的相關(guān)關(guān)系[20]，而本研究也觀察到cTnI升高與早期診斷有關(guān)。這可能同當(dāng)病情嚴(yán)重時，患者更積極的就診，醫(yī)生也給予更多關(guān)注有關(guān)。還需注意，肺栓塞的溶栓延遲時間明顯長于急性心肌梗死[21]。不同于很多急性心?；颊咴诩痹\甚至是救護(hù)車上接受溶栓治療，本次入選的所有肺栓塞病例，均在ICU或普通病房內(nèi)接受溶栓。辦理繁復(fù)的住院手續(xù)、重復(fù)的病史采集和轉(zhuǎn)運(yùn)過程可能延長了從確診到治療的間隔時間。

此外，以往的研究顯示，非正常工作時間接診是影響急性心肌梗死患者再灌注時間的重要因素[21-22]。由于大面積和次大面積肺栓塞的突發(fā)性和嚴(yán)重性，本研究中2/3的患者在非正常工作時間到急診就診，且這些患者的診斷時間更短。更重要的是，大多數(shù)入選病例在非正常工作時間接受了溶栓治療。因此建立一支高素質(zhì)的醫(yī)療快速反應(yīng)團(tuán)隊(duì)是很重要的，其中應(yīng)包含急診CTPA、心臟超聲醫(yī)師和熟練掌握肺栓塞診療知識的?？埔痪€、二線醫(yī)師。

大面積和次大面積肺栓塞患者的診斷和溶栓治療延遲時間過長。PaO2下降和cTnI升高與早期診斷相關(guān)。大多數(shù)患者在非正常工作時間接受了CTPA檢查和溶栓治療。對于肺栓塞診治綠色通道的建設(shè)和完善是必要的。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Torbicki A,Perrier A,Konstantinides S,et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the european society of cardiology (ESC) [J]. Eur Heart J,2008,29(18): 2276-2315.

2 Piazza G,Goldhaber SZ. Management of submassive pulmonary embolism[J]. Circulation,2010,122(11): 1124-1129.

3 Fasullo S,Scalzo S,Maringhini G,et al. Six-month echocardiographic study in patients with submassive pulmonary embolism and right ventricle dysfunction: comparison of thrombolysis with heparin[J]. Am J Med Sci,2011,341(1): 33-39.

4 Konstantinides S,Geibel A,Heusel G,et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism[J]. N Engl J Med,2002,347(15): 1143-1150.

5 施蓉萍,李 華. 肺栓塞24例臨床診斷與治療分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版,2012,5(3): 239-241.

6 Zhu L,Wang C,Yang Y,et al. Value of transthoracic echocardiography in therpy regimens evaluation in pulmonary embolism[J]. J Thromb Thrombolys,2008,26(3): 251-256.

7 Wang C,Zhai Z,Yang Y,et al. Efficacy and safety of low dose recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary thromboembolism: a randomized,multicenter,controlled trial [J]. Chest,2010,137(2): 254-262.

8 Wang C,Zhai Z,Yang Y,et al. Efficacy and safety of 2-hour urokinase regime in acute pulmonary embolism: a randomized controlled trial[J]. Respir Res,2009,10: 128.

9 Wang Y,Yang Y,Wang C,et al. Delay in thrombolysis of massive and submassive pulmonary embolism [J]. Clin Appl Thromb Hemost,2011,17(4): 381-386.

10 Dalen JE. Pulmonary embolism: what have we learned since Virchow?Natural history,pathophysiology,and diagnosis [J]. Chest,2002,122(4): 1440-1456.

11 Wood KE. Major pulmonary embolism-review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism[J]. Chest,2002,121(3): 877-905.

12 Daniels LB,Parker A,Patel SR,et al. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism[J]. Am J Cardiol,1997,80(2): 184-188.

13 Jiménez Castro D,Sueiro A,Díaz G,et al. Prognostic significance of delays in diagnosis of pulmonary embolism [J]. Thromb Res,2007,121(2): 153-158.

14 Wang Y,Wang C,Yang Y,et al. Effect of recombinant single-chain urokinase-type plasminogen activator on experimental pulmonary embolism[J]. Clin Appl Thromb Hemost,2010,16(5): 537-542.

15 程顯聲,何建國,高明哲,等. 急性肺血栓栓塞癥溶栓及抗凝治療多中心臨床分析[J]. 中華內(nèi)科雜志,2002,41: 6-10.

16 Chao TH,Tsai LM,Teng JK,et al. Successful delayed thrombolytic therapy in a patient with massive pulmonary embolism[J]. J Formos Med Assoc,1998,97(9): 638-641.

17 Elliott CG,Goldhaber SZ,Jensen RL. Delays in diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism[J]. Chest,2005,128(5): 3372-3376.

18 Bulbul Y,Ozsu S,Kosucu P,et al. Time delay between onset of symptoms and diagnosis in pulmonary thromboembolism[J]. Respiration,2009,78(1): 36-41.

19 Ageno W,Agnelli G,Imberti D,et al. Factors associated with timing of venous thromboembolism: results from the MASTER registry [J]. Thromb Res,2008,121(6): 751-756.

20 Zhu L,Yang YH,Wu YF,et al. Value of transthoracic echocardiography combined with cardiac troponin I in risk stratification in acute pulmonary thromboembolism[J]. Chin Med J (Engl),2007,120(1): 17-21.

21 Bradley EH,Herrin J,Wang Y,et al. Door-to-Drug and door-to-balloon times: where can we improve? Time to reperfusion therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) [J]. Am Heart J,2006,151(6): 1281-1287.

22 Maqid DJ,Wang Y,Herrin J,et al. Relationship between time of day,day of week,timeliness of reperfusion,and in-hospital mortality for patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction[J]. JAMA,2005,294(7): 803-812.