OSAHS與心律失常的研究進展

金鎮華　欽光躍

[關鍵詞]阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；心律失常；心率變異

中圖分類號：R562；R541.7文獻標識碼：A文章編號：1009_816X（2014）04_0318_04

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea_hypopnea syndrome，OSAHS）是一種睡眠時反復出現呼吸暫停和低通氣，導致間歇低氧、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂，從而引起機體一系列病理生理改變的臨床綜合征。近年來，隨著對OSAHS研究的不斷深入，其伴發的疾病日益受到重視。人們越來越清楚地認識到OSAHS發病的主要環節雖然在上呼吸道，但卻會影響多個器官系統，如心血管系統、呼吸系統、內分泌系統等，其中對心血管系統的損害尤為突出。現已證明，OSAHS是獨立于年齡、體重、飲食、遺傳等原因的冠心病發病因素之一，可引起多種心律失常，增加心血管事件發生率和死亡率[1]。

1流行病學調查

國外資料顯示，OSAHS在成年人中的發病率超過16%[2]。國內尚未有OSAHS的大規模流行病學調查，有報道[3]成年人OSAHS患病率估計為9.6%，是影響公眾健康的重要問題之一。自Tilkian等首次報道OSAHS患者與心律失常之間存在顯著關系后，國內外研究人員對兩者的相關性進行了大量的研究，幾乎所有研究均得到了肯定的答案，但OSAHS患者中心律失常的發生率存在差異，其原因可能是實驗設計、診斷標準及監測方法等不同所致。Simantirakis等[4]通過安裝植入性心電循環記錄儀記錄OSAHS患者心律變化，發現47%的患者有心律失常，且大部分發生在夜間。黃文等[5]發現OSAHS組的心律失常發生率為51.1%，顯著高于單純鼾癥患者，心律失常的發生率隨OSAHS嚴重程度增加而顯著增加，明顯集中于中重度患者（中度約55.5%，重度約70.0%）。研究證實經校正年齡、性別、體質指數（BMI）和冠狀動脈疾病患病率等因素后，OSAHS患者夜間發生復雜性心律失常的風險為無OSAHS者的2～4倍[6]。

2OSAHS致心律失常的特點

OSAHS患者睡眠時可發生多種形式的心律失常，雖然文獻報道各種心律失常的發生率不盡相同，但都顯示夜間心律失常的發生與OSAHS有著密切的關系。OSAHS患者心律失常呈現與呼吸暫停有關的陣發性改變，呼吸暫停的時間越長，心律失常的持續時間也越長。心率緩慢與通氣停止同時發生，減慢程度與呼吸暫停持續時間和血氧飽和度下降程度有關，呼吸暫停結束時會出現心率突然加快。竇性心動過緩加重時可見各種傳導阻滯、停搏、逸搏。當呼吸突然恢復時，竇性心律由慢向快轉折過程中多出現快速房性、室性心律失常。

2.1緩慢型心律失常：包括竇性心動過緩、竇性停搏和傳導阻滯。緩慢型心律失常是OSAHS患者最常見的心律失常，有研究報道47%的中重度OSAHS患者存在大于3秒的心臟停搏及低于40次/分的竇性心動過緩[4]。Ⅱ度及以上房室傳導阻滯亦是中重度OSAHS患者的常見表現，Maeno[7]等報道OSAHS伴高度房室傳導阻滯患者，心電生理檢測顯示房室傳導功能及希氏束系統均正常，行經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，n_CPAP）治療后房室傳導阻滯消失，提示高度房室傳導阻滯與OSAHS有關，具體機制仍需進一步研究。

2.2室上性快速型心律失常：包括竇性、房性、交界性心動過速及快速型心房顫動。OSAHS患者普遍存在室上性心動過速，具體表現類型不一，以竇性心動過速最常見，但以快速型心房顫動的危害較大。目前認為OSAHS與心房顫動的發生有關，國外有調查顯示重度OSAHS患者心房顫動發生率4.8%，非OSAHS者心房顫動發生率只有0.9%。經年齡、性別、BMI和已知冠心病等項的校正后，OSAHS患者心房顫動的風險增加4倍[6]。另有研究表明OSAHS可以預測新發心房顫動或心房顫動復發風險。Gami等對3542名無心房顫動病史的患者平均隨訪4.7年，發現65歲以下OSAHS患者5年內偶發心房顫動的發生風險增加2.2倍。OSAHS和肥胖均獨立增加心房顫動的風險[8]。另一項研究入選62例合并有OSAHS的心房顫動射頻消融術后患者，發現未治療的OSAHS患者1年內心房顫動的復發率顯著高于行n_CPAP治療的患者[9]。有人提出OSAHS可能是心房顫動發生的一個新的病因，這還需要有更多的研究來證實。

2.3室性心律失常：美國的一項睡眠心臟健康調查報道，校正了年齡、性別、BMI、糖尿病、高脂血癥和已知冠狀動脈疾病等因素后，OSAHS患者非持續性室性心動過速的風險比非OSAHS患者增加3.4倍，復雜性室性期前收縮（二聯律、三聯律或四聯律）風險增加2倍[6]。室性心律失常更傾向發生于較嚴重的OSAHS和合并心血管疾病的OSAHS患者，這可能與基礎疾病及嚴重的低氧血癥導致心肌缺血缺氧有關。

2.4心源性猝死：一項回顧性研究分析112例生前做過多導睡眠監測的心源性猝死患者發現，合并OSAHS患者在夜間死亡者達46%，而未合并有OSAHS的患者夜間死亡的比例僅21%。OSAHS患者午夜0：00至凌晨06：00心源性猝死相對風險是2.57。而且OSAHS越嚴重，夜間心臟猝死的風險越高[10]。GamiAs等研究發現OSAHS患者呼吸暫停低通氣指數（AHI）和血氧飽和度是預測心源性猝死風險的較好指標[11]。OSAHS增加夜間心源性猝死風險，但確切機制仍未明確。

3OSAHS致心律失常的可能機制

OSAHS引起心律失常的病理生理機制目前不完全清楚，可能與以下機制有關。

3.1缺氧與自主神經功能紊亂：OSAHS患者長期間歇低氧，低氧血癥可直接損害心血管系統，使竇房結功能受到損害，異位起搏點興奮性增高，引起心律失常。長期缺氧、高碳酸血癥、血液化學介質的改變，包括兒茶酚胺等的增加，以及由此引起的交感神經興奮被認為是OSAHS患者發生心律失常的主要原因。呼吸暫停早期由于低氧血癥導致迷走神經興奮，心率減慢，終末期隨呼吸恢復轉變為交感神經興奮，迷走神經抑制惡性心律失常的保護作用減弱而易發生惡性心律失常。睡眠中反復發生的呼吸暫停導致交感、迷走神經嚴重失衡使神經調節功能紊亂，心律失常的發生率增加。

心臟活動受自主神經系統支配，目前普遍認為自主神經系統功能紊亂可能是引起心血管系統并發癥如心律失常的原因之一。心率變異（Heart Rate Variability，HRV）是指竇性心律逐次心動周期差異的大小和變化規律。HRV參數是目前公認的判斷心臟自主神經活動的敏感指標。Karasulu等[12]研究發現OSAHS患者HRV參數中的所有竇性心搏R_R間期的標準差（SDNN），低頻功率（LF），低頻功率/高頻功率（LF/HF）均較單純鼾癥患者升高，而相鄰RR間期差值的均方根（RMSSD），全程每連續5分鐘的竇性R_R間期平均值的標準差（SDANN），高頻功率（HF）與單純鼾癥組無顯著差異。Park[13]等研究發現，與中度OSAHS組比較，重度OSAHS組HF略降低，但尚無統計學意義，LF、LF/HF明顯升高，提示OSAHS患者有自主神經功能紊亂，以交感神經張力增高為主。我們先前研究發現老年重度OSAHS患者SDNN較輕中度OSAHS患者明顯降低，LF、HF及LF/HF較輕中度OSAHS患者升高，n_CPAP治療能改善HRV[14]。Zhu[15]等認為時域指標中的NN間隔（RR間期）是評價自主神經功能最好的量化指標，OSAHS組低于對照組，而其他HRV參數，OSAHS患者與對照組無差異。盡管目前研究結果對于OSAHS患者的HRV情況不盡相同，但普遍認同OSAHS患者存在HRV異常及自主神經調節功能紊亂，這是心律失常的誘發因素，具體機制有待進一步研究。

3.2OSAHS對心血管系統的長期損害：目前普遍認同OSAHS是繼發性高血壓的一個主要原因。鄭海農[16]對2006～2010年國內主要醫學期刊收錄的OSAHS與高血壓相關性研究的論文進行統計分析，發現合并高血壓患者的診斷檢測與持續氣道正壓通氣治療已是目前的研究重點。高血壓患者房性和室性心律失常的風險增加，其主要機制可能與早期或延遲后除極和折返有關。高血壓患者心肌肥厚、纖維化區域被正常組織環繞導致動作電位不均勻的延長，可能增加復極化的分散和折返[17]。其次，OSAHS患者心肌氧的需求和動脈血氧含量之間不匹配而發生的心肌缺血缺氧，易使心肌受損，從而可使心肌異位興奮點閾值降低，常常導致室性異位搏動的發生。Berger[18]等研究發現合并有OSAHS的急性心肌梗死患者的血管內皮祖細胞數量及血管內皮細胞生長因子的表達均較單純心肌梗死患者增高，提示OSAHS加重急性心肌梗死患者的心肌缺血。第三，OSAHS患者在尚未合并高血壓及心血管疾病，左室收縮功能正常時即可以增加左心房容積[19]，心房容積擴大可能導致心房的重構和纖維化，導致陣發性和持續性心房顫動的風險增加。第四，OSAHS患者反復的自主神經調節異常、血壓升高、胸腔內負壓的波動可潛在影響心臟功能，OSAHS可能對心力衰竭的發生和發展起作用，由于心力衰竭造成心肌肥厚、壞死或纖維化，促使心肌重構以及隨之發生的室壁運動異常等一系列臨床病理生理改變，造成了心肌電生理的異常，這些因素通過觸發活動、自律性異常、折返激動等機制誘發心律失常。

4OSAHS患者心律失常的治療

4.1一般治療：治療原發病，去除病因，積極治療并發癥。OSAHS患者應戒煙（酒）、停用或減少鎮靜催眠藥的使用，睡眠體位由仰臥改為側臥位。

4.2藥物治療：療效不肯定且存在副作用，故應用受到限制。近期研究表明，阻斷5羥色胺再攝取的藥物，如丁螺環酮等可以刺激咽部擴張肌，從而減輕OSAHS患者癥狀，但其臨床治療效果仍需進一步深入研究。

4.3手術治療：為解除OSAHS患者上呼吸道阻塞特別是鼻咽部狹窄的主要方法，最常用的有懸雍垂軟腭咽成型術、下頜骨畸形矯治術、舌骨懸吊術等，手術短期療效尚可，但術后易復發，故應用受限制。

4.4無創正壓通氣治療：經鼻持續氣道內正壓通氣治療（n_CPAP）對OSAHS的療效確切，是目前公推的OSAHS首選治療手段。n_CPAP治療是通過正壓通氣使上氣道內壓提高到超過咽部或下咽部的跨壁壓，使上氣道擴張，消除因塌陷引起的阻塞性呼吸暫停，改善低氧血癥，提高血氧飽和度，恢復自主神經張力平衡，從而降低心律失常的發生。目前多數研究表明，n_CPAP治療能有效減少OSAHS患者心律失常的發生。Simantirakis等[4]觀察到23例OSAHS合并緩慢型心律失常患者，經n_CPAP治療8周后，14例患者緩慢性心律失常消失，16例患者竇性停搏消失，每位患者緩慢性心律失常的中位數也由治療前的5.5降至0.5，竇性停搏的中位數由l降至0；治療10個月后沒有記錄到心律失常。Craiq等[20]通過隨機對照研究發現n_CPAP治療降低OSAHS患者的24h平均心率，然而與對照組相比并未顯著降低心律失常的發生，盡管有降低夜間心動過緩的趨勢，可能與樣本量太小有關，未來需要更大樣本量的隨機對照研究。李振龍等[21]報道1例OSAHS伴夜間竇性停搏患者經n_CPAP治療后夜間竇性停搏消失，避免了永久起搏器的植入，顯示了良好的療效和社會價值。目前認為n_CPAP和雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）是OSAHS合并心律失常患者最可靠的治療方法。

綜上所述，OSAHS患者長期心血管損害是發生心律失常的基礎，夜間周期性呼吸暫停引起自主神經功能失衡及低氧血癥是心律失常的誘發因素。n_CPAP治療能消除或有效減少OSAHS相關的心律失常。但是否通過改善OSAHS患者的自主神經功能及心率變異以減少心律失常的發生尚不明確，因此未來仍然需要更多前瞻性研究去探討這些心律失常確切的發生機制，評價n_CPAP治療OSAHS相關心律失常的價值。

參考文獻

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（收稿日期：2014_2_26）