新型含吲哚酮環的螺吡喃化合物的合成*

魏文斌，趙祖建

(1．南京理工大學 泰州科技學院,江蘇 泰州 225300；2．太倉中化環保化工有限公司，江蘇 太倉 215400)

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新型含吲哚酮環的螺吡喃化合物的合成*

魏文斌1，趙祖建2

(1．南京理工大學 泰州科技學院,江蘇 泰州 225300；2．太倉中化環保化工有限公司，江蘇 太倉 215400)

以對取代苯胺為原料，將吡喃環引入吲哚-2-酮結構中，設計并合成了一系列新型的含吲哚酮環的螺環化合物——5′-乙酰基-2′-氨基-1，2-二氫-6′-甲基-5-取代基-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-(4H)吡喃]-3′-甲腈，其結構經1H NMR和元素分析表征。

吲哚酮;吡喃;螺環化合物;合成

含有吲哚酮母核的化合物具有抗腫瘤[1]、消炎鎮痛以及作為受體絡氨酸激酶抑制劑等多種生物活性，在新藥設計中常被作為有效的活性基團。3-取代吲哚-2-酮是近幾年研究和開發的一類抗腫瘤藥物，具有高效、選擇性好的特點，是一種極有發展前景的抗腫瘤藥物。閔真立等[2]合成了一系列3-取代苯基亞甲基吲哚-2-酮衍生物，研究發現部分衍生物具有抗腫瘤活性。酮基布洛芬的重要中間體就含有3-甲基吲哚-2-酮和5-苯甲酰基-3-甲基吲哚-2-酮兩個化合物[3]。

含吡喃環的雜環化合物廣泛分布于植物和生物堿中，具有良好的生物活性，成為醫藥合成的重要母體。Mina Saeedi[4]等以丙二腈、萘并乙二酮(苊醌)和乙酰丙酮為原料，在三乙胺催化下用乙醇做溶劑回流反應合成了一種具有抗高血壓功效的螺吡喃化合物。[吲哚-吡喃]螺環化合物被廣泛地用在肌肉弛緩藥、催眠藥和消炎藥的合成中。3-二氰基亞甲基吲哚-2-酮和吡咯啉化合物進行Micheal加成是合成[吲哚-吡喃]螺環化合物[5]的方法之一。

本文以4-取代苯胺(1a～1d)為起始原料，在硫酸鈉飽和溶液中與水合氯醛和鹽酸羥胺通過Sandmeyer反應制得N-(4-取代苯基)-2-肟基乙酰胺(2a～2d)；2在濃硫酸作用下關環，水解得5-取代靛紅(3a～3d)；3與活潑亞甲基化合物丙二腈通過克諾文格爾反應得2-(5-取代二氫吲哚-2-酮-3-亞基)丙二腈(4a～4d)；4與乙酰丙酮通過邁克爾加成反應合成了一系列新型的含吲哚酮環的螺環化合物5′-乙酰基-2′-氨基-1，2-二氫-6′-甲基-5-取代基-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-(4H)吡喃]-3′-甲腈(5a～5d，Scheme 1)，其結構經1H NMR和元素分析表征。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；BRUKER DRX-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Flash EA1112型元素分析儀。

1a～1d和鹽酸羥胺，化學純；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2a～2d的合成(以2a為例)

在燒杯中依次加入去離子水100mL，濃鹽酸11mL(0.11mol)，苯胺(1a)10.23g(0.11mol)，攪拌至透明得溶液A。

在四口燒瓶中加入水300mL和硫酸鈉80g～120g，于40℃攪拌使其溶解；加入水合氯醛20g(0.12mol)，攪拌致其溶解；滴加溶液A(邊滴加邊有大量白色絮狀沉淀生成)，滴畢，于70℃反應30min。迅速加入鹽酸羥胺23g(0.33mol)，攪拌30min，于85℃反應至終點(TLC檢測)，冷卻至室溫，過濾，濾餅干燥得淡黃色固體N-苯基-2-肟基乙酰胺(2a)。

分別用1b～1d替代1a，用類似方法合成2b～2d。

(2)3a～3d的合成(以3a為例)

在四口燒瓶中加入濃硫酸50mL，加熱至60℃時緩慢加入2a16.4g (0.10mol)，于85℃～90℃反應30min，冷卻至室溫，倒入500mL冰水中，攪拌過濾，濾餅用水洗滌至中性后用無水乙醇重結晶得橘紅色粉末3a12.05g。

分別用2b～2d替代2a，用類似方法合成橘紅色粉末3b～3d。

3a：收率82.0%，m.p.203℃(202℃[6])。

3b：收率81.3%，m.p.186℃～187℃(186℃～187℃[7])；1H NMRδ：2.28(s,3H,CH3),6.80～7.42(m,3H,ArH),10.94(s,1H,NH)。

3c：收率84.7%，m.p.220℃～222℃(221℃～222℃[8])；1H NMRδ：6.89～7.48(m,3H,ArH),11.02(s,1H,NH)。

3d：收率88.1%，m.p.247℃～248℃(246℃～247℃[7])；1H NMRδ：6.64～7.61(m,3H,ArH),11.12(s,1H,NH)。

(3)4a～4d的合成(以4a為例)

在四口燒瓶中加入3a1.47g(10.0mmol),丙二腈0.66g(0.01mol)和無水乙醇20mL，攪拌下滴加5滴吡咯烷，回流反應至終點(TLC檢測)。冷卻至室溫，攪拌過濾，濾餅用乙醇重結晶，干燥得黑色粉末4a1.53g。

分別用3b～3d替代3a，用類似方法合成黑色粉末4b～4d。

4a：收率78.5%，m.p.235℃～236℃(236℃～238℃[9])；1H NMRδ：6.90～7.88(m,4H,ArH),11.18(s,1H,NH)。

4b：收率80.6%，m.p.256℃～260℃(260℃[10])；1H NMRδ：2.40(s,3H,CH3),6.83～7.67(m,3H,ArH),11.08(s,1H,NH)。

4c：收率79.9%，m.p.246℃(230℃[11])；1H NMRδ：6.93～7.73(m,3H,ArH),11.34(s,1H,NH)。

4d：收率81.4%，m.p.208℃～210℃；1H NMRδ：6.96～7.78(m,3H,ArH),11.34(s,1H,NH)。

(4)5a～5d的合成(以5a為例)

在四口燒瓶中加入4a1.95g(10.0mmol)和乙醇50mL，攪拌下依次加入乙酰丙酮1.02mL(10.0mmol)和三乙醇胺1.32mL(10.0mmol)，回流反應至終點(TLC檢測)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅依次用正己烷、乙醇洗滌，干燥得乳白色粉末5a1.93g。

分別用4b～4d替代4a，用類似方法合成乳白色粉末5b～5d。

5a：收率65.4%，m.p.239℃～240℃(240℃[12])；1H NMRδ：2.08(s,3H,CH3),2.28(s,3H,OCH3),6.76～6.79(d,J=9．0Hz,1H，ArH),6.89～6.94(t,1H，ArH),7.02～7.04(d,J=6．0Hz,1H,ArH),7.08(s,2H,NH2),7.13～7.19(t,1H,ArH),10.18(s,1H,NH)；Anal.calcd for C16H13N3O3：C 65.46，H 4.75，N 14.14;found C 65.08,H 4.44,N 14.23。

5b：收率62.2%，m.p.256℃～260℃；1H NMRδ：2.08(s,3H,CH3),2.28(s,3H,OCH3),2.50(s,3H,ArCH3),6.65～6.97(m,3H,ArH),7.06(s,2H,NH2),10.27(s,1H,NH)；Anal.calcd for C17H15N3O3：C 65.88，H 5.02，N 13.55；found C 66.01，H 4.89，N 13.58。

5c：收率68.3%，m.p.255℃～257℃；1H NMRδ：2.08(s,3H,CH3),2.28(s,3H,OCH3),6.74～7.01(m,3H,ArH),7.16(s,2H,NH2),10.37(s,1H,NH)；Anal.calcd for C16H12N3O3F：C 61.49，H 3.80，N 13.77；found C 61.34,H 3.86，N 13.41。

5d：收率66.9%，m.p.208℃～210℃；1H NMRδ：2.19(s,3H,CH3),2.35(s,3H,COCH3),6.77～7.11(m,2H,ArH),7.17～7.21(d,3H,ArH,NH2),10.18(s,1H,NH)；Anal.calcd for C16H12N3O3Cl：C 58.30，H 3.72，N 12.71；found C 58.28，H 3.67，N 12.74。

2 結果與討論

2．1 脫水關環溫度對3a～3d收率的影響

脫水關環溫度對3a～3d收率的影響見圖1。由圖1可見，濃硫酸關環脫水溫度對3a～3d的收率影響較大。當反應溫度75℃時，此時溫度較低原料反應不劇烈，脫水關環程度不夠，收率較低；當升高溫度到90℃時，收率較高(均達到80%以上)；繼續升高反應溫度，產物收率開始下降。這是因為溫度太高，副產物增多所致。因此，最佳脫水關環溫度為85℃～90℃。

Temperature/℃

2．2 構效分析

5a～5d的收率大小順序為5c>5d>5a>5b，可能的原因是反應物4a～4d的5-位取代基對其3-位C原子活性的影響。當取代基為強吸電子基時，有利于碳負離子進攻3-位C促進Micheal加成反應，取代基吸電子能力大小順序F>Cl>H>CH3，所以證實了收率大小順序與上述結果一致。

3 結論

本文以對取代苯胺為原料，在不改變吲哚-2-酮結構的情況下，將吡喃環引入到吲哚-2-酮的3-位上，制備了一系列新型的螺環化合物。

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SynthesisofNovelSpiropyranCompoundswithOxindoleRing

WEI Wen-bin1，ZHAO Zu-jian2

[1．Taizhou Institute of Technology,Nanjing University of Science and Technology,Taizhou 225300,China；2．Sinocheu Environmental Protection Chemicals(Taicang)Co.,LTD,Taicang 215400,China]

Pyran was introduced into 3-position of oxindole,then a series of novel spiropyran compounds with oxindole ring were designed and synthesized using substituted-aniline as the starting materials.The structures were characterized by1H NMR and elemental analysis.

oxindole;pyran;spiro compound;synthesis

2013-03-28；

2014-06-06

魏文斌(1984-)，男，漢族，寧夏隆德人，助教，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。Tel.0523-86150081，E-mail：wenbinwei@yeah.net

O626．31

A

1005-1511(2014)04-0513-03