二至丸聯合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎30例

朱長權 盧殿強

(江蘇省淮安市淮陰醫院中醫肝膽科，江蘇 淮安 223300)

方藥運用

二至丸聯合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎30例

朱長權 盧殿強

(江蘇省淮安市淮陰醫院中醫肝膽科，江蘇 淮安 223300)

目的觀察二至丸聯合阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱慢性乙肝)的療效和不良反應。方法將60例慢性乙肝患者隨機分為2組，對照組30例予阿德福韋酯治療，治療組30例在對照組治療基礎上加二至丸，2組均連續治療144周。觀察2組患者在治療48、96、144周時尿隱血、血肌酐發生情況，比較2組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常率、尿隱血發生率、血肌酐異常率、乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉率及阿德福韋酯耐藥發生率。結果2組患者均未發現血肌酐升高。治療組治療48、96及144周時，ALT復常率均高于對照組同期(P<0.05)；96、144周時，尿隱血發生率低于對照組同期(P<0.05)；治療期間2組HBV-DNA陰轉率及阿德福韋酯耐藥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論二至丸聯合阿德福韋酯治療慢性乙肝不能協助控制病毒復制和防止阿德福韋酯耐藥的發生，但可有效提高肝功能復常率和預防阿德福韋酯潛在的腎毒性。

二至丸；抗病毒藥；肝炎，慢性；中西醫結合療法

絕大多數慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱慢性乙肝)患者需長期，甚至終生服用抗病毒藥物，因此抗病毒藥物的長期有效性和安全性，是臨床必須要考慮的因素。阿德福韋酯是臨床上常用的抗病毒藥物，但一般認為有潛在的腎毒性，且對肝功能復常和病毒復制的抑制不盡如人意。2009-06—2012-06，我們運用二至丸聯合阿德福韋酯治療慢性乙肝30例，并與單純阿德福韋酯治療30例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 依據2010年中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會制訂的“慢性乙型肝炎防治指南”(2010年版)[1]確診。

1.1.2 納入標準 ①符合“慢性乙型肝炎防治指南”建議的抗病毒治療指征，乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性，乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)>1×105拷貝/mL；或HBeAg陰性者，HBV-DNA>1×104拷貝/mL；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>2倍正常值上限。②在治療前，監測患者肝功能、凝血功能及腹部B超12周，觀察無向重型肝炎發展趨勢，確保治療依從性良好。

1.1.3 排除標準 合并甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等病毒感染者；合并脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他肝病者；合并泌尿系統結石、腫瘤、感染、急慢性腎小球腎炎、腎小管疾病、高血壓、糖尿病，因其他疾病長期用藥導致腎損害等原發性或繼發性泌尿系統疾病者；對阿德福韋酯及二至丸過敏或有禁忌證者；尿隱血≥(+++)者。

1.2 一般資料 全部60例均為我院中醫肝膽科門診患者，隨機分為2組。治療組30例，男23例，女7例；年齡25～57歲，平均(36.7±2.4)歲；病程1～35年，平均(15.2±2.1)年。對照組30例，男21例，女9例；年齡26～61歲，平均(38.7±5.2)歲；病程2～34年，平均(14.3±3.2)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予阿德福韋酯膠囊(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20060666)10mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加二至丸 (上海雷允上封浜制藥有限公司，國藥準字Z31020387) 9 g，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療144周后統計療效，治療期間均停服其他一切保肝降酶抗病毒藥物。

1.4 觀察指標 觀察2組患者在治療48、96、144周時，ALT、尿隱血、血肌酐、HBV-DNA、阿德福韋酯耐藥等項目，比較2組ALT復常率(ALT<40U/L)、尿隱血發生率、血肌酐異常率、HBV-DNA陰轉率及阿德福韋酯耐藥發生率。觀察2組患者服藥過程中不良反應。

2 結 果

2.1 病例隨訪情況 治療組在96周和144周時分別有1例患者出現阿德福韋酯耐藥而脫組，對照組在第96周時有1例出現阿德福韋酯耐藥而脫組，144周2例因尿隱血(+++)而脫組。2組脫失病例均不納入統計。2組患者均未發現血肌酐升高。

2.2 2組ALT復常率比較 見表1。

由表1可見，治療組治療48、96及144周時，ALT復常率均高于對照組同期(P<0.05)。

表1 2組ALT復常率比較 例(%)

與對照組同期比較，*P<0.05

2.3 2組尿隱血發生率比較 見表2。

表2 2組尿隱血發生率比較 例(%)

與對照組同期比較，*P<0.05

由表2可見，治療組治療96、144周時，尿隱血發生率低于對照組同期(P<0.05)。

2.4 2組HBV-DNA陰轉率比較 見表3。

表3 2組HBV-DNA陰轉率比較 例(%)

由表3可見，治療組治療48、96、144周時，HBV-DNA陰轉率與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組阿德福韋酯耐藥發生率比較 見表4。

表4 2組阿德福韋酯耐藥發生率比較 例(%)

組 別n48周96周144周治療組3001(3．3)2(6．7)對照組3001(3．3)1(3．3)

由表4可見，2組阿德福韋酯耐藥均發生在治療96周時，比較差異無統計學意義 (P>0.05)。

3 討 論

阿德福韋酯是單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在體內代謝為阿德福韋酯二磷酸鹽，通過與自然底物脫氧酸腺苷三磷酸競爭及整合到病毒脫氧核糖核酸(DNA)中，從而發揮抗病毒作用。由于其療效確切，價格低廉，使用方便，臨床治療慢性乙肝應用最為廣泛。但其對肝功能復常和病毒復制療效較差，且有潛在的腎毒性，一定程度上限制了阿德福韋酯的使用。阿德福韋酯較弱而緩慢的抗病毒效應[2]，正如本研究所示，治療組在服用48、96周及144周時HBV-DNA轉陰率分別為33.3%、55.2%、71.4%，對照組分別為26.7%、48.3%、66.7%，從而導致在服用阿德福韋酯治療中，病情仍持續進展，甚至發生癌變。

中醫學認為，乙肝病毒屬濕邪范疇，濕邪久困，肝失疏泄，郁而傷陰，久病及腎，日久肝腎陰虧，病勢纏綿。二至丸始見于明代醫家吳旻輯《扶壽精方》，由女貞子、墨旱蓮組成。女貞子位列《神農本草經》上品，是木犀科女貞屬植物女貞的果實，味甘苦、性涼，歸肝腎經，具有滋補肝腎、益陰養血之功。墨旱蓮始出唐《新修本草》，性味甘酸而寒，歸肝腎經，甘寒養陰，味酸入肝，能補肝腎之陰。故兩藥合用，取補益肝腎之功。現代研究認為，二至丸有保肝降酶和抗纖維化作用，二至丸水煎劑能降低血清中ALT及天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)活性，減少肝勻漿中丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活力，對四氯化碳造成的小鼠急性肝損傷具有顯著的保護作用[3-4]。本研究運用二至丸聯合阿德福韋酯口服，有效的提高了ALT復常率，但對HBV-DNA轉陰率和阿德福韋酯耐藥發生率無影響，可能是基于二至丸的保肝作用，而非協助抗病毒效應。

阿德福韋酯的潛在腎毒性，有研究認為主要表現在血清肌酐升高和血磷的下降[5-6]。本研究觀察到，在60例長期使用阿德福韋酯治療的患者中，未發現血清肌酐升高，而少數病例出現尿常規異常，以尿隱血為主，主要表現為鏡下血尿或輕度蛋白尿，大部分為持續性，尤其以持續性鏡下血尿為主，尿沉渣檢查紅細胞形態均為多形性。目前認為，阿德福韋酯腎毒性的發生主要與腎小管陰離子轉運蛋白-1對藥物的聚集作用和藥物對線粒體的毒性有關。對阿德福韋酯相關腎損害患者腎臟超微結構的研究發現，其近端腎小管線粒體腫大、變形，線粒體數量明顯減少，細胞色素C氧化酶缺乏，細胞氧化和呼吸功能喪失[7]。這可能是因為腎小管部位較高濃度的阿德福韋酯抑制腎細胞DNA的合成，導致近曲小管線粒體損耗，線粒體功能明顯降低，影響了腎小管的重吸收和分泌功能，嚴重時可導致腎小管細胞凋亡。閆冰等[8]研究認為，二至丸及其組方藥材墨旱蓮具有明顯的促凝活性，其促凝作用不僅對內源性凝血系統有影響，而且對外源性凝血系統也有比較明顯的影響。在Marcellin等[2]研究中，血尿的發生率為17%。本研究觀察到，治療組在治療48、96及144周時，尿隱血發生率分別為0、3.4%、7.1%，對照組分別為10.0%、20.7%、29.6%，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。說明在使用阿德福韋酯抗病毒治療的同時，使用二至丸可有效防止鏡下血尿的發生，減輕腎毒性。

綜上所述，二至丸聯合阿德福韋酯治療慢性乙肝雖不能提高HBV-DNA的轉陰率，防止阿德福韋酯耐藥的發生，但對肝功能的復常，以及預防阿德福韋酯的腎毒性均有一定療效，不失為臨床治療慢性乙肝的一種方法。

[1] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].臨床肝膽病雜志，2011，27(1)：113-128.

[2] Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48(3)：750-758.

[3] 閆冰，丁安偉，張麗.二至丸水提物對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的保護作用[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16(14)：131-134.

[4] 閆冰，丁安偉，張麗.二至丸提取物對小鼠四氯化碳急性肝損傷的保護作用[J].中國中藥雜志，2010，35(22)：3080.

[5] Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5years[J].Gastroenterology，2006，131(6)：1743-1751.

[6] Izzedine H，Hulot JS，Launay-Vacher V，et al.Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B：two double-blind，randomized，placebo-controlled studies[J].Kidney Int，2004，66(3)：1153-1158.

[7] 王桂爽，蔡皓東.阿德福韋酯和替諾福韋相關性腎小管病[J].藥物不良反應雜志，2010，12(1)：31-36.

[8] 閆冰，丁安偉，張麗.二至丸及其組方藥味配伍對兔凝血功能的影響[J].中國藥房，2010，21(35)：3267-3270.

(本文編輯：曹志娟)

InvestigationofchronicviralhepatitistreatedbycombinationofErzhipillandadefovirdipivoxil

ZHUChangquan，LUDianqiang.

DepartmentofTraditionalChineseMedicineHepatology，HuaiyinHospitalofHuaianCityinJiangsuProvince，Jiangsu，Huai′an223300

ObjectiveTo investigate the effect of chronic viral hepatitis treated by combination of Erzhi pill and adefovir dipivoxil.Methods60cases of chronic viral hepatitis were randomly divided into two groups.30patients in control group were treated by adefovir dipivoxil.30cases in treatment group were treated by combination of Erzhi pill and adefovir dipivoxil.The therapeutic course was 144weeks in two groups.The prevalence of urine occult blood and serum creatinine in two groups were observed in the treatment of 48，96，144weeks.Alanine aminotransferase (ALT) recovery rate，incidence of urine occult blood，serum creatinine abnormal rate，hepatitis b virus DNA (HBV-DNA) negative rate and adefovir resistance incidence were compared in two groups.ResultsThere was no increase of serum creatinine level in two groups of patients.ALT recovery rate of the treatment of 48，96，144weeks in treatment group was higher than that in control group (P<0.05).Incidence of urine occult blood 96and 144weeks in treatment group was lower than that in control group (P<0.05).There was no significant difference between two groups on HBV-DNA negative rate and adefovir resistance incidence (P>0.05).ConclusionCombination of Erzhi pill and adefovir ester on chronic viral hepatitis can′t help control viral replication and prevent adefovir ester resistance，but can effectively improve liver function recovery rate and prevent adefovir ester potential renal toxicity.

Erzhi pill；Antiviral drugs；Hepatitis；Chronic；Combine traditional Chinese and western medicine therapy

朱長權(1972—)，男，副主任中醫師，學士。從事中醫肝膽科臨床工作。研究方向：中醫藥在肝炎及肝硬化方面的治療。

R512.620.58

A

1002-2619(2014)12-1812-03

2013-08-20)