靜脈注射乳糖酸紅霉素聯(lián)合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細(xì)支氣管炎臨床分析

王建忠 李學(xué)超

·論著·

靜脈注射乳糖酸紅霉素聯(lián)合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細(xì)支氣管炎臨床分析

王建忠 李學(xué)超

目的觀察注射用乳糖酸紅霉素聯(lián)合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細(xì)支氣管炎的臨床療效。方法將78例重癥毛細(xì)支氣管炎患兒隨機(jī)分為治療組(n=40)和對(duì)照組(n=38)，2組均采用常規(guī)綜合治療，治療組在入院當(dāng)日在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用乳糖酸紅霉素和人免疫球蛋白，對(duì)2組患兒治療前后熱退、癥狀、體征恢復(fù)正常時(shí)間等參數(shù)方面予統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果治療組在熱退、呼吸促恢復(fù)、嗽喘緩解、肺部羅音消失以及需住院時(shí)間等方面均小于對(duì)照組(P<0.01)。治療組顯效30例(75.0%)，有效9例(22.5%)，無(wú)效1例(2.5%)；對(duì)照組顯效17例(44.7%)、有效14例(36.8%)和無(wú)效7例(18.4%)。治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論靜脈注射乳糖酸紅霉素聯(lián)合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細(xì)支氣管炎療效顯著，治療中所有患兒均未出現(xiàn)肝功損害、心律失常、過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是對(duì)6個(gè)月以內(nèi)的小嬰兒用藥亦安全，值得臨床推廣使用。

注射用乳糖酸紅霉素；人免疫球蛋白；重癥；毛細(xì)支氣管炎；嬰兒；幼兒

毛細(xì)支氣管炎是由多種病原體感染后引起的嬰幼兒常見的下呼吸道疾病，以2歲下的嬰幼兒多見，重癥者以1～6個(gè)月的小嬰兒為主，是一種特殊類型的喘憋型肺炎，其發(fā)病原因主要與該年齡段患兒的支氣管解剖特點(diǎn)相關(guān)[1]。臨床上最常見病原體是呼吸道合胞病毒(RSV)。此種疾病的患兒臨床表現(xiàn)為發(fā)作性陣發(fā)性咳喘伴咳后發(fā)憋，容易并發(fā)酸中毒、脫水、呼吸衰竭、心力衰竭、痰堵窒息等并發(fā)癥，部分患兒可合并膿毒血癥，重者甚至危及生命，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)該種疾患無(wú)特異的治療方法，臨床以對(duì)癥治療為主。我院兒科PICU病區(qū)對(duì)40例重癥毛細(xì)支氣管炎患兒在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，試加用注射用乳糖酸紅霉素聯(lián)合靜注人免疫球蛋白的治療方法，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取秦皇島市婦幼保健院PICU病區(qū)2012年11月至2013年3月診治的78例重癥毛細(xì)支氣管炎患兒，其中男42例，女36例；年齡1～23個(gè)月，平均年齡(10±4)個(gè)月；起病至入院時(shí)間為1.0～2.5 d，平均(1.7±0.4)d。患兒臨床上均有發(fā)熱、咳嗽、喘息發(fā)憋、呼吸急促等表現(xiàn)，雙肺以喘鳴音為主，胸片有不同程度的肺氣腫、點(diǎn)片影，血?dú)夥治龃嬖谒嶂卸荆l(fā)呼吸衰竭47例，心力衰竭26例，嚴(yán)重酸中毒53例，膿毒血癥17例。在取得患兒家長(zhǎng)同意的前提下，依據(jù)患兒住院號(hào)最后一位數(shù)字是奇數(shù)或是偶數(shù)隨機(jī)分為治療組(奇數(shù))和對(duì)照組(偶數(shù))。治療組40例，其中男23例，女17例；平均年齡(9±4)個(gè)月；起病至入院時(shí)間(1.5±0.4)d；其中并發(fā)呼吸衰竭24例，心力衰竭14例，嚴(yán)重酸中毒28例，膿毒血癥10例。對(duì)照組38例，其中男19例，女19例；平均年齡(10±5)個(gè)月；起病至入院時(shí)間(1.8±0.5)d。其中并發(fā)呼吸衰竭23例，心力衰竭12例，嚴(yán)重酸中毒25例，膿毒血癥7例。2組性別比、年齡、起病持續(xù)時(shí)間、病情嚴(yán)重程度等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：①患兒臨床上均有發(fā)熱、咳嗽、喘息發(fā)憋、呼吸急促等表現(xiàn)，雙肺以喘鳴音為主；②年齡低于2歲；③有病毒性呼吸道疾病的征象；④第1次發(fā)病；⑤血白細(xì)胞總數(shù)、分類及C-反應(yīng)蛋白正常范圍內(nèi)，胸片有不同程度的肺氣腫、點(diǎn)片影。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良、百日咳、佝僂病、中重度貧血、支氣管異物、結(jié)核感染、先天性喉喘鳴等可表現(xiàn)為喘憋的疾病。

1.3 治療方法 入院后2組均給予相同的常規(guī)綜合性治療：如清理呼吸道、氧療、空氣加濕、鎮(zhèn)靜(5%水合氯醛1 ml/kg保留灌腸，最大劑量為10 ml)、抗病毒(利巴韋林 10mg·kg-1·d-1，1次/d)、止咳、化痰、平喘(霧吸布地奈德0.05 mg·kg-1·次-1，2次/d)等。對(duì)并發(fā)呼吸衰竭患兒給予呼吸支持，心力衰竭者予強(qiáng)心(西地蘭 0.03 mg/kg，首次)、利尿(速尿0.5 mg/kg)、擴(kuò)血管(多巴胺 4 μg·kg-1·min-1)等藥物處理。治療組在綜合治療基礎(chǔ)上，入院當(dāng)日即加用注射用乳糖酸紅霉素(湖南科倫藥業(yè)制藥有限公司 生產(chǎn)批號(hào)：B1104195)20 mg·kg-1·d-1，分2次(間隔8～12 h)靜脈滴注10～14 d及人免疫球蛋白(上海生物制品研究所有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：201205030)400 mg·kg-1·d-1，連用3 d。乳糖酸紅霉素滴注液的配制：先加滅菌注射用水10 ml至0.5 g乳糖酸紅霉素粉針瓶中，用力震搖至溶解，然后加入0.9%氯化鈉溶液稀釋，緩慢靜脈滴注，紅霉素濃度為1%。

1.4 觀察項(xiàng)目 觀察2組在熱退、咳嗽、喘憋、呼吸急促緩解、肺部啰音減輕或緩解時(shí)間及X線胸片、血?dú)夥治龌謴?fù)等情況以及治療期間是否出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、皮疹、心律失常等不良反應(yīng)，并于住院后1、2周分別檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、心電圖了解血液、肝臟、心臟情況。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療7 d后[2]痊愈：體溫正常，咳嗽、喘息、發(fā)憋及肺部啰音消失，X線胸片示肺透亮度恢復(fù)正常，點(diǎn)片、斑片狀陰影消失；好轉(zhuǎn)：體溫正常，喘息、發(fā)憋消失、咳嗽減輕、少許痰及肺部啰音部分吸收，X線胸片示肺透亮度恢復(fù)正常，少許點(diǎn)狀陰影存在；無(wú)效：仍有陣發(fā)性咳嗽、喘息及發(fā)憋，X線胸片示肺部陰影無(wú)明顯變化。總有效率=痊愈+好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后癥狀和體征比較 治療組經(jīng)治療后與對(duì)照組在熱退、呼吸困難緩解、喘憋消失、咳嗽緩解、肺部啰音消失時(shí)間以及住院天數(shù)與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組癥狀和體征比較

表1 2組癥狀和體征比較

組別熱退呼吸急促緩解喘憋消失血?dú)庹７尾繂粝仄兆≡禾鞌?shù)對(duì)照組(n=38)2.4±1.52.2±0.83.7±2.38.7±3.57.7±2.811.4±3.610.9±2.6治療組(n=40)1.7±1.11.6±0.72.8±1.26.9±2.65.7±2.19.5±2.76.6±1.3t值3.422.963.573.795.834.924.33P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.2 2組臨床療效比較 治療組顯效率和總有效率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療后療效比較 例(%)

2.3 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)腹瀉7例、嘔吐3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%；對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉6例、嘔吐5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9%，2組不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組有1例患兒在輸注人免疫球蛋白后出現(xiàn)蕁麻疹，給予靜脈推注地塞米松后癥狀緩解，2組均無(wú)肝功損害、心律失常等不良反應(yīng)。

2.4 隨訪 2組患兒均在出院后3個(gè)月進(jìn)行監(jiān)測(cè)肺功能[主要參數(shù)為潮氣量(TV/kg)，呼吸頻率(RR)，達(dá)峰容積比(VPEF/VE)，達(dá)峰時(shí)間比(TPEF/TE)，潮氣呼氣峰流速(PTEF)，以及50%、75%潮氣量時(shí)的潮氣呼氣流速(TEF 50%、TEF 75%)]隨訪，因隨訪時(shí)間較短，目前未見小兒哮喘發(fā)生。

3 討論

毛細(xì)支氣管炎在我國(guó)北方多發(fā)生于冬季和初春，是嬰幼兒時(shí)期最常見的下呼吸道感染性疾病，以呼吸道合胞病毒感染居多，同時(shí)副流感病毒、腺病毒、呼腸病毒、鼻病毒、肺炎支原體也可引起本病，損害病變位于直徑在75～300 μm的毛細(xì)支氣管，故患兒喘憋更著。病毒既可以直接損傷呼吸道上皮組織，又可介導(dǎo)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[3]，繼而產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和趨化因子，啟動(dòng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，因此，毛細(xì)支氣管炎的許多臨床癥狀表現(xiàn)與氣道高反應(yīng)性有關(guān)[4]。越來(lái)越多的研究表明，毛細(xì)支氣管炎的氣道分泌物及血液中存在大量的病毒特異性IgE、白介素、白三烯、炎性趨化因子等[5]，這些介質(zhì)誘發(fā)小氣道平滑肌收縮、黏膜充血水腫、氣道腺體分泌增加，導(dǎo)致毛細(xì)支氣管阻塞，從而產(chǎn)生明顯喘憋和呼吸急促[6]，嚴(yán)重者可合酸中毒、膿毒血癥、心力衰竭及呼吸衰竭，重者甚至危及患兒生命，而重癥毛細(xì)支氣管炎患兒因遺傳差異至免疫紊亂可能在疾病的發(fā)病中占主導(dǎo)地位[7]。由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限，目前對(duì)于毛細(xì)支氣管炎患兒尚沒(méi)有有效的預(yù)防方法。因此根據(jù)毛細(xì)支氣管炎的這一切病理改變以及異常免疫的這些環(huán)節(jié)，給予減輕氣道炎癥，解除氣管痙攣是臨床治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

乳糖酸紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一種，臨床應(yīng)用研究證實(shí)其可以應(yīng)用于任何年齡的兒童，剔除了阿奇霉素應(yīng)用年齡的局限性，具有安全、低毒的優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)細(xì)胞很強(qiáng)的穿透作用和維持炎性反應(yīng)區(qū)局部高濃度，并具有對(duì)機(jī)體免疫紊亂的直接調(diào)節(jié)作用[8]。具體機(jī)制為：(1)可顯著升高細(xì)胞中cAMP的水平，縮短巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞存活時(shí)間，促進(jìn)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒使組胺等致敏物質(zhì)釋放減少；(2)抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)生和一氧化氮合酶蛋白過(guò)度表達(dá)，抑制Krebs循環(huán)，線粒體電子傳遞鏈和DNA合成，使喘息患兒外周血單核細(xì)胞中Th2類因子的偏移狀態(tài)得到改善和輔助淋巴細(xì)胞(Th2)的過(guò)度活化， 促使氣道纖毛運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，粘膜的粘液分泌減少；(3)降低LPS誘導(dǎo)的COX-2蛋白及中性粒細(xì)胞中白細(xì)胞粘附分子Mac-1的表達(dá)，及對(duì)中性粒細(xì)胞β2整合素的表達(dá)的直接下調(diào)作用；(4)白三稀B4(LTB4)是喘息患兒發(fā)生氣道損害的重要炎性趨化介質(zhì)之一，乳糖酸紅霉素可抑制LTB4的產(chǎn)生，減輕氣道的過(guò)度反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗炎平喘作用。國(guó)外研究的表明，紅霉素類藥物還可以延緩毛細(xì)支氣管炎患者呼吸惡化，增加FEV1，提高生命質(zhì)量，增加肺功能[9]。人免疫球蛋白含有大量高效價(jià)的抗體，具有免疫替代、免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用[10]，是一種具有廣譜抗病毒、細(xì)菌和其他病原微生物的IgG抗體，易透過(guò)毛細(xì)血管壁彌散到組織間隙中，能夠補(bǔ)充體液免疫抗體，其Fc段可與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、K細(xì)胞等表面的Fc受體結(jié)合，封閉單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)作用[11]，發(fā)揮其調(diào)理作用，同時(shí)起到降低患兒血清IgE水平，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和抑制毛細(xì)支氣管炎的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，具有中和誘發(fā)毛細(xì)支氣管炎的病原體，減輕病原體對(duì)毛細(xì)支氣管的直接損害,同時(shí)提高機(jī)體免疫力,預(yù)防呼吸道反復(fù)感染、防止氣道的不可逆損傷[12]。亦有研究表明人免疫球蛋白對(duì)于防治毛細(xì)支氣管炎日后發(fā)展成哮喘有一定療效，對(duì)于兒童哮喘的早期干預(yù)具有臨床指導(dǎo)意義[13]。

本組臨床觀察顯示：注射用乳糖酸紅霉素聯(lián)合丙種球蛋白聯(lián)合治療毛細(xì)支氣管炎療效顯著，由于兩種制劑在多個(gè)環(huán)節(jié)上迅速控制了各種異常免疫因素及病理改變，同時(shí)也具有很好的抗感染作用。本研究治療組在熱退、呼吸急促緩解、喘憋控制、肺部哮鳴音吸收等方面與對(duì)照組比較明顯縮短，提高了小兒重癥毛細(xì)支氣管炎搶救治愈率，促進(jìn)病情的恢復(fù)，明顯縮短了患兒的住院天數(shù)，且在應(yīng)用過(guò)程中未見肝功損害、心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)，故在重癥毛細(xì)支氣管炎臨床治療中值得推廣。但由于人免疫球蛋白價(jià)格稍貴，相對(duì)對(duì)照組治療費(fèi)用較高，部分家長(zhǎng)無(wú)法承擔(dān)。有研究表明，毛細(xì)支氣管炎住院患兒日后反復(fù)喘息與哮喘的發(fā)生率分別為68%和30%[14]，且本研究臨床病例較少及隨訪時(shí)間短，尚未統(tǒng)計(jì)出靜脈注射乳糖酸紅霉素聯(lián)合人免疫球蛋白治療嬰幼兒重癥毛細(xì)支氣管炎的方法是否會(huì)降低其發(fā)展為小兒哮喘的機(jī)率，尚待進(jìn)一步隨訪研究。

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066000 河北省秦皇島市婦幼保健院兒科

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1002-7386(2014)07-1038-03

2013-09-28)