原發(fā)性膽囊癌的早期診斷

殷保兵

摘 要 原發(fā)性膽囊癌是膽道常見(jiàn)惡性腫瘤，惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往伴有肝臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。掌握原發(fā)性膽囊癌的高危因素，對(duì)膽囊癌高危人群進(jìn)行密切隨訪和篩選，可提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，對(duì)改善膽囊癌的預(yù)后有重大意義。

關(guān)鍵詞 膽囊癌 早期診斷 高危人群

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.8 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）14-0012-03

原發(fā)性膽囊癌是最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，約占消化道惡性腫瘤的第6位[1-2]。2007年上海市膽囊癌發(fā)病率男性為5.90/10萬(wàn)，女性為10.22/10萬(wàn)，而同期全國(guó)膽囊癌死亡率高達(dá)4.07/10萬(wàn)[3-4]。鄒聲泉等[5]報(bào)道2000年我國(guó)大陸原發(fā)性膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%。近年來(lái)，膽囊癌的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，而發(fā)病年齡則呈下降趨勢(shì)。膽囊癌的早期診斷非常困難，而其惡性程度極高，且易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，因此預(yù)后極差，進(jìn)展期膽囊癌的中位生存期僅6個(gè)月，5年生存率僅為5%[2]。膽囊癌中80%是腺癌，其中病變位于膽囊底部占60%，體部占30%，頸部占10%，2009年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)提出將膽囊管癌亦納入膽囊癌范疇。

對(duì)膽囊癌高危人群進(jìn)行積極隨訪和監(jiān)測(cè)，對(duì)提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷至關(guān)重要。膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)因素包括種族、性別、遺傳易感性、膽道結(jié)石和慢性感染等。闡明這些高危因素不僅有助于深入了解其地理和種族差異的機(jī)制，更重要的是尋找相應(yīng)策略，以便早期發(fā)現(xiàn)早期治療膽囊癌。

膽囊癌的高危因素

種族和性別

膽囊癌在不同種族中發(fā)病率差異非常顯著，同時(shí)性別亦存在明顯差異，女性明顯高于男性，美國(guó)新墨西哥州原發(fā)性膽囊癌中女性發(fā)病率約為男性的3倍，同樣日本男女發(fā)病率比為1∶2～6。印度國(guó)家癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)（1988至1989年）顯示，原發(fā)性膽囊癌的男女發(fā)病率之比為1∶4.3。我國(guó)男女發(fā)病率之比與國(guó)外基本一致，2005年上海市膽囊癌男女發(fā)病率之比為1∶1.78。

南美的印地安人中智利女性膽囊癌的發(fā)病率全球最高達(dá)27/10萬(wàn)，而男性?xún)H為12/10萬(wàn)；美國(guó)的印地安女性膽囊癌發(fā)病率高達(dá)11/10萬(wàn)，東歐波蘭女性膽囊癌發(fā)病率為14/10萬(wàn)，印度北部也是膽囊癌的高發(fā)區(qū)，女性膽囊癌高達(dá)22/10萬(wàn)，另外，巴基斯坦女性膽囊癌達(dá)11/10萬(wàn)，東亞日本膽囊癌發(fā)病率亦高達(dá)7/10萬(wàn)[6-7]。

年齡

鄒聲泉等[5]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽囊癌的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，高峰年齡在60歲以后。Chao等[8]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣1979至1993年的膽囊癌病例研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽囊癌發(fā)病的中位年齡男性為70歲，女性為71歲，基本與國(guó)際上流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)一致。

膽道結(jié)石和慢性感染

膽囊癌患者80%以上合并膽囊結(jié)石，膽囊結(jié)石是膽囊癌的高危因素已是共識(shí)。多發(fā)型或充滿(mǎn)型結(jié)石患者，結(jié)石性膽囊炎的癌變率是非結(jié)石性膽囊炎患者的30倍。結(jié)石直徑大于3 cm患者的膽囊癌發(fā)生率比直徑小于1cm者高10倍。膽道的慢性炎癥會(huì)反復(fù)刺激黏膜增生，長(zhǎng)期刺激致膽囊癌發(fā)病的可能性較高。同時(shí)，少數(shù)慢性炎癥導(dǎo)致鈣鹽沉積（瓷化膽囊），致膽囊癌發(fā)生概率大大上升，高達(dá)12%～61%[9-10]。

膽囊息肉

膽囊息肉可分為膽固醇性息肉、炎性息肉、腺瘤、腺肌增生癥和膽囊息肉樣癌。其中，膽囊腺瘤是膽囊癌的癌前病變，有10%～30%的膽囊腺瘤可以演變成癌，特別多見(jiàn)于直徑大于10 mm的腺瘤，建議手術(shù)切除。膽囊腺肌增生癥，又稱(chēng)膽囊腺肌瘤，是一種良性疾病，近年來(lái)研究認(rèn)為，其是具有潛在癌變危險(xiǎn)性的疾病。

先天性胰膽管合流異常

先天性胰膽管合流異常是一種罕見(jiàn)的膽管和胰管合流在十二指腸壁外，形成異常的長(zhǎng)通道超過(guò)Oddi括約肌的范圍，Oddi括約肌防返流功能受到影響，胰液可以返流入膽道系統(tǒng)包括膽囊，大大增加惡變風(fēng)險(xiǎn)。合流異常在亞洲人（特別是日本）中發(fā)病率較高，導(dǎo)致膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)增加3%～18%[11]。

高危人群篩查

結(jié)合膽囊癌的流行病學(xué)特點(diǎn)，原發(fā)性膽囊癌發(fā)病的高危因素主要包括：①膽囊結(jié)石病程大于5年；②50歲以上的女性膽囊結(jié)石患者；③大于1 cm的膽囊息肉樣病變；④膽囊頸部結(jié)石嵌頓；⑤結(jié)石直徑大于3 cm；⑥膽囊萎縮或囊壁明顯增厚、瓷器樣膽囊，B超提示膽囊壁有局限性增厚；⑦膽胰管合流異常；⑧膽囊或膽囊管畸形，膽囊排空障礙及膽囊纖維化；⑨有膽囊癌家族史者。高危人群罹患膽囊癌是正常人的數(shù)倍，定期檢查是發(fā)現(xiàn)早期膽囊癌的重要途徑。對(duì)高危患者定期B超檢查結(jié)合腫瘤標(biāo)志物CA50、CAl9-9、CEA，由于腫瘤標(biāo)志物對(duì)膽囊癌的特異性不高，聯(lián)合監(jiān)測(cè)可以提高篩查陽(yáng)性率。

尋找膽囊癌患者敏感、特異血清或膽汁腫瘤標(biāo)志物是早期診斷膽囊癌的新途徑。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在已可直接檢測(cè)和鑒定膽囊癌患者異常表達(dá)基因，使膽囊癌從傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)診斷上升到基因診斷。我們的研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌中miRNAs表達(dá)差異達(dá)10倍以上的有10余個(gè)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)miRNA135-a和miRNA26下調(diào)與膽囊癌增殖、浸潤(rùn)密切相關(guān)[12]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌中p53外顯子突變率達(dá)3l%～70%，17p13基因缺失達(dá)58%～92%，K-ras突變率在膽囊癌中達(dá)40%～50%[13-15]。Ruzzenente等[16]研究發(fā)現(xiàn)，膽道腫瘤患者血清黏蛋白5AC（MUC5AC）顯著升高，可作為膽道腫瘤的血清標(biāo)志物，而且血清MUC5AC水平與膽道腫瘤的分期和預(yù)后相關(guān)。

輔助檢查

B超檢查

B超檢查操作方便，簡(jiǎn)單易行，是篩查膽囊癌高危人群的首選方法。對(duì)于1 cm以上的膽囊癌診斷率為80%左右，當(dāng)息肉直徑超過(guò)20 mm，單生、無(wú)柄或合并膽囊結(jié)石高度懷疑膽囊癌。B超影像學(xué)表現(xiàn)為隆起型、厚壁型、混合型和腫塊型。對(duì)膽囊隆起樣病變的動(dòng)態(tài)觀察B超更具有獨(dú)特的優(yōu)越性。但是B超醫(yī)生水平個(gè)體差異較大，膽囊癌早期檢出率與醫(yī)生水平關(guān)系密切，而且B超在基層醫(yī)院較普及，因此對(duì)社區(qū)B超醫(yī)師的培訓(xùn)在早期診斷膽囊癌至關(guān)重要。

超聲造影

超聲造影是利用注射對(duì)比劑后散射回聲增強(qiáng)，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)，可以用于膽囊息肉的鑒別診斷。Hattori等[17]應(yīng)用超聲對(duì)比劑perflubutane進(jìn)行膽囊息肉的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的腫瘤染色呈連續(xù)性，并伴隨彌漫性血管增生。流動(dòng)圖像中出現(xiàn)1個(gè)不規(guī)則的滾動(dòng)標(biāo)志或噴發(fā)跡象時(shí)，提示膽囊癌，而在膽囊良性息肉，染色散隨流動(dòng)圖像是均勻和細(xì)小的。因此超聲造影有助于提高膽囊癌的診斷。

CT檢查

CT在膽道結(jié)石和膽囊內(nèi)隆起樣病變的隨訪不如B超方便，但定性?xún)?yōu)于B超。CT檢查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃腸道氣體的影響，應(yīng)用對(duì)比劑后能有助于鑒別早期膽囊癌，其影像學(xué)特點(diǎn)主要有膽囊壁隆起型增厚，多超過(guò)0.5 cm，不規(guī)則，厚薄不一，增強(qiáng)掃描有明顯強(qiáng)化。慢性瓷化膽囊炎則表現(xiàn)為全膽囊壁增厚往往伴有膽囊萎縮。對(duì)于篩查懷疑膽囊癌者，增強(qiáng)CT掃描有助于膽囊癌定性診斷、分期與周?chē)K器關(guān)系的確定，利于治療方案制訂。

磁共振成像（MRI）

膽囊癌的MRI表現(xiàn)為厚壁型、腔內(nèi)腫塊型、彌漫型等，與CT相比無(wú)特別優(yōu)勢(shì)。近年出現(xiàn)的磁共振胰膽管（MRCP）根據(jù)水成像原理把膽囊癌時(shí)膽囊壁的不規(guī)則缺損、僵硬或膽囊腔內(nèi)軟組織腫塊顯示出來(lái)，有助于膽道腫瘤膽道梗阻的診斷。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）

PET-CT是一種靈敏度高、準(zhǔn)確性好、無(wú)創(chuàng)傷的檢查手段，它根據(jù)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力遠(yuǎn)高于正常組織，注射18F標(biāo)記的氟化脫氧葡萄糖（FDG）在腫瘤組織中富積的特點(diǎn)，可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷膽囊癌微小病變。除此之外，PET-CT能一次進(jìn)行全身斷層顯像，這也是其他顯像設(shè)備所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。除了發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位病變，還可以發(fā)現(xiàn)膽囊癌是否有肝臟轉(zhuǎn)移，對(duì)膽囊癌的分期非常有幫助，有助于制訂最佳的治療方案。

腹腔鏡探查

對(duì)于術(shù)前高度懷疑膽囊癌但仍不能確診的患者，可以結(jié)合腹腔鏡探查術(shù)中活檢，如果術(shù)中已確診為膽囊癌可以行膽囊癌根治術(shù)；如果病變已屬晚期， 無(wú)法切除腫瘤則行活檢證實(shí)后，制訂下一步治療方案。

臨床上膽囊癌早期診斷比較困難，對(duì)膽囊癌高危人群定期隨訪和篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌。尋找膽囊癌敏感可靠的血清腫瘤標(biāo)志物，提高臨床醫(yī)生特別是社區(qū)醫(yī)生對(duì)膽囊癌的認(rèn)知，可以提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，進(jìn)而改善膽囊癌的預(yù)后.

參考文獻(xiàn)

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Hattori M， Inui K， Yoshino J， et al. Usefulness of contrastenhanced ultrasonography using a new contrast agent in differential diagnosis of gallbladder polypoid lesions[J]. Ultrasound Med Biol， 2009， 35（8S）： S131.

（收稿日期：2014-04-24）

超聲造影

超聲造影是利用注射對(duì)比劑后散射回聲增強(qiáng)，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)，可以用于膽囊息肉的鑒別診斷。Hattori等[17]應(yīng)用超聲對(duì)比劑perflubutane進(jìn)行膽囊息肉的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的腫瘤染色呈連續(xù)性，并伴隨彌漫性血管增生。流動(dòng)圖像中出現(xiàn)1個(gè)不規(guī)則的滾動(dòng)標(biāo)志或噴發(fā)跡象時(shí)，提示膽囊癌，而在膽囊良性息肉，染色散隨流動(dòng)圖像是均勻和細(xì)小的。因此超聲造影有助于提高膽囊癌的診斷。

CT檢查

CT在膽道結(jié)石和膽囊內(nèi)隆起樣病變的隨訪不如B超方便，但定性?xún)?yōu)于B超。CT檢查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃腸道氣體的影響，應(yīng)用對(duì)比劑后能有助于鑒別早期膽囊癌，其影像學(xué)特點(diǎn)主要有膽囊壁隆起型增厚，多超過(guò)0.5 cm，不規(guī)則，厚薄不一，增強(qiáng)掃描有明顯強(qiáng)化。慢性瓷化膽囊炎則表現(xiàn)為全膽囊壁增厚往往伴有膽囊萎縮。對(duì)于篩查懷疑膽囊癌者，增強(qiáng)CT掃描有助于膽囊癌定性診斷、分期與周?chē)K器關(guān)系的確定，利于治療方案制訂。

磁共振成像（MRI）

膽囊癌的MRI表現(xiàn)為厚壁型、腔內(nèi)腫塊型、彌漫型等，與CT相比無(wú)特別優(yōu)勢(shì)。近年出現(xiàn)的磁共振胰膽管（MRCP）根據(jù)水成像原理把膽囊癌時(shí)膽囊壁的不規(guī)則缺損、僵硬或膽囊腔內(nèi)軟組織腫塊顯示出來(lái)，有助于膽道腫瘤膽道梗阻的診斷。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）

PET-CT是一種靈敏度高、準(zhǔn)確性好、無(wú)創(chuàng)傷的檢查手段，它根據(jù)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力遠(yuǎn)高于正常組織，注射18F標(biāo)記的氟化脫氧葡萄糖（FDG）在腫瘤組織中富積的特點(diǎn)，可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷膽囊癌微小病變。除此之外，PET-CT能一次進(jìn)行全身斷層顯像，這也是其他顯像設(shè)備所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。除了發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位病變，還可以發(fā)現(xiàn)膽囊癌是否有肝臟轉(zhuǎn)移，對(duì)膽囊癌的分期非常有幫助，有助于制訂最佳的治療方案。

腹腔鏡探查

對(duì)于術(shù)前高度懷疑膽囊癌但仍不能確診的患者，可以結(jié)合腹腔鏡探查術(shù)中活檢，如果術(shù)中已確診為膽囊癌可以行膽囊癌根治術(shù)；如果病變已屬晚期， 無(wú)法切除腫瘤則行活檢證實(shí)后，制訂下一步治療方案。

臨床上膽囊癌早期診斷比較困難，對(duì)膽囊癌高危人群定期隨訪和篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌。尋找膽囊癌敏感可靠的血清腫瘤標(biāo)志物，提高臨床醫(yī)生特別是社區(qū)醫(yī)生對(duì)膽囊癌的認(rèn)知，可以提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，進(jìn)而改善膽囊癌的預(yù)后.

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（收稿日期：2014-04-24）

超聲造影

超聲造影是利用注射對(duì)比劑后散射回聲增強(qiáng)，明顯提高超聲診斷的分辨力、敏感性和特異性的技術(shù)，可以用于膽囊息肉的鑒別診斷。Hattori等[17]應(yīng)用超聲對(duì)比劑perflubutane進(jìn)行膽囊息肉的鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的腫瘤染色呈連續(xù)性，并伴隨彌漫性血管增生。流動(dòng)圖像中出現(xiàn)1個(gè)不規(guī)則的滾動(dòng)標(biāo)志或噴發(fā)跡象時(shí)，提示膽囊癌，而在膽囊良性息肉，染色散隨流動(dòng)圖像是均勻和細(xì)小的。因此超聲造影有助于提高膽囊癌的診斷。

CT檢查

CT在膽道結(jié)石和膽囊內(nèi)隆起樣病變的隨訪不如B超方便，但定性?xún)?yōu)于B超。CT檢查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃腸道氣體的影響，應(yīng)用對(duì)比劑后能有助于鑒別早期膽囊癌，其影像學(xué)特點(diǎn)主要有膽囊壁隆起型增厚，多超過(guò)0.5 cm，不規(guī)則，厚薄不一，增強(qiáng)掃描有明顯強(qiáng)化。慢性瓷化膽囊炎則表現(xiàn)為全膽囊壁增厚往往伴有膽囊萎縮。對(duì)于篩查懷疑膽囊癌者，增強(qiáng)CT掃描有助于膽囊癌定性診斷、分期與周?chē)K器關(guān)系的確定，利于治療方案制訂。

磁共振成像（MRI）

膽囊癌的MRI表現(xiàn)為厚壁型、腔內(nèi)腫塊型、彌漫型等，與CT相比無(wú)特別優(yōu)勢(shì)。近年出現(xiàn)的磁共振胰膽管（MRCP）根據(jù)水成像原理把膽囊癌時(shí)膽囊壁的不規(guī)則缺損、僵硬或膽囊腔內(nèi)軟組織腫塊顯示出來(lái)，有助于膽道腫瘤膽道梗阻的診斷。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）

PET-CT是一種靈敏度高、準(zhǔn)確性好、無(wú)創(chuàng)傷的檢查手段，它根據(jù)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取能力遠(yuǎn)高于正常組織，注射18F標(biāo)記的氟化脫氧葡萄糖（FDG）在腫瘤組織中富積的特點(diǎn)，可以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷膽囊癌微小病變。除此之外，PET-CT能一次進(jìn)行全身斷層顯像，這也是其他顯像設(shè)備所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。除了發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位病變，還可以發(fā)現(xiàn)膽囊癌是否有肝臟轉(zhuǎn)移，對(duì)膽囊癌的分期非常有幫助，有助于制訂最佳的治療方案。

腹腔鏡探查

對(duì)于術(shù)前高度懷疑膽囊癌但仍不能確診的患者，可以結(jié)合腹腔鏡探查術(shù)中活檢，如果術(shù)中已確診為膽囊癌可以行膽囊癌根治術(shù)；如果病變已屬晚期， 無(wú)法切除腫瘤則行活檢證實(shí)后，制訂下一步治療方案。

臨床上膽囊癌早期診斷比較困難，對(duì)膽囊癌高危人群定期隨訪和篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌。尋找膽囊癌敏感可靠的血清腫瘤標(biāo)志物，提高臨床醫(yī)生特別是社區(qū)醫(yī)生對(duì)膽囊癌的認(rèn)知，可以提高原發(fā)性膽囊癌的早期診斷率，進(jìn)而改善膽囊癌的預(yù)后.

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（收稿日期：2014-04-24）