176例不明原因發熱臨床分析

鐘 鳴，余 瓊，李珊珊，宋玉明

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春130033)

不明原因發熱( fever of unknown origin，FUO)是內科臨床常見的疑難雜癥，患者主訴多僅為發熱，患者就診時一般缺乏典型的臨床癥狀和體征；而很多病因均可引起發熱，因此雖經各種檢查及長期密切觀察，許多FUO病例仍難以確診。FUO概念最早是由Petersdorf和Beeson在發表的一篇文章中提出[1]，定義為：①持續3周以上發熱；②數次體溫超過38.3℃；③經過至少1周完整的病史詢問、查體和常規實驗室檢查仍未能明確診斷。他們的研究發現，FUO患者中1/3發病原因與感染性疾病有關，還有1/3患者病因與腫瘤性疾病有關，另有1/5左右FUO患者的病因與結締組織病有關[2]。但近年來國內、外研究表明，FUO不僅見于感染性疾病，亦見于許多其它的病因。本研究對近5年來吉林大學中日聯誼醫院呼吸內科住院診治的FUO病例進行回顧性分析，并進行討論。

1 臨床資料

2009年1月至2013年4月以發熱為主訴收入吉林大學中日聯誼醫院呼吸內科病例中，符合FUO診斷的患者176 例，其中男性92例(52.27%)，女性84例(47.73%)；年齡14-79歲，平均年齡為43.4歲。

持續3周以上發熱；數次體溫超過38.3℃；經過至少1周完整的病史詢問、查體和常規實驗室檢查仍不能確診。

本研究中最終確診FUO157例，確診率為89.20%。確診方法為：①33.52%血清學和(或)病原學診斷(59例)；②18.18%影像學方法診斷(32例)；③15.34%病理學檢查(包括組織活檢骨髓細胞學)診斷 (27例)；④22.16%依據臨床經過和(或)治療反應診斷(39例) 。

在176例病例中，感染性疾病占89例(56.69%)；腫瘤性疾病29例(18.47%)；結締組織病27例(17.20%)；其他疾病12例(7.64%)；原因未明19例(10.80%)。感染性疾病89例，其中細菌性感染共43例，占48.31%(43/89)；其次為結核感染(包括肺結核和肺外結核)共32例，占35.96%(32/89)。腫瘤及血液系統疾病29例(18.47%)，其中淋巴瘤為首位，占51.72%(15/29)。結締組織病27例(17.20%)，其中成人Still病為首位，占25.93%(7/27)，其次為系統性紅斑狼瘡，占22.22%(6/27)。其他疾病12例(7.64%)。出院時仍未確診的19例(10.80%)。FUO病例病因具體構成見表1。

表1 176例FUO病因分布

2 討論

發熱是常見的臨床癥狀，經常在臨床工作中遇到因發熱前來就診的患者，而其病因十分繁雜，涉及臨床多個科室。由于不明原因發熱(FUO)患者病程較長，通常已行各種常規檢查卻未能確診，并經過各種方法治療，尤其易盲目應用退熱藥物、糖皮質激素、抗生素等；這易導致對疾病正確診治的延誤和干擾。因此，必須盡早完成FUO患者的病因診斷[3]。而據國內、外文獻報道，可引起FUO的已知病因達200多種[4]，大致可分為4大類：(1)感染性疾病，以細菌引起為多數，其次為結核；(2)惡性腫瘤，以淋巴瘤所占比例最高；(3) 結締組織-血管性疾病，常見的成人still病、系統性紅斑狼瘡等； (4)其他如壞死性淋巴結炎、藥物熱等；但最終仍不能查明病因的患者約有10%左右[5]。本研究中共有患者176例，其中有157例最終能夠明確診斷，確診率為89.20%，與國內、外報道相近[6,7]；最終仍有19例患者出院時未能明確診斷，占10.80%。其中，引起FUO的主要病因是感染性疾病[8-10]；本研究中，感染性疾病患者占56.69%，共89例，與國內外文獻報道相近[7-9]。

2.1感染性疾病是FUO的主要病因

FUO最主要、最常見的病因仍為感染性疾病。在普通細菌感染病例中，較常見的FUO病因為感染性心內膜炎、泌尿系感染等，此類疾病診斷不明常與忽視基本檢查或檢查技術不到位有關。Efstathiou[11，12]等的研究認為，下列檢查結果與診斷FUO中感染性疾病獨立相關：C反應蛋白>60 mg/L、鐵蛋白<500 mg/L、嗜酸粒細胞<40×106/L，當3項指標至少符合2項時，其診斷感染性疾病的敏感度、特異度和陽性預測值、陰性預測值分別為91.4%、92.3%、86.5%以及95.2%；C反應蛋白結合降鈣素原，對于感染性疾病的診斷敏感度可達95%。

本研究中，感染性疾病患者中共有32例為結核病，占35.96%(32/89)，僅次于普通細菌性感染，與文獻報道相近[13]。其中為首的是肺外結核病 (19/32)，包括8例結核性胸膜炎、4例結核性腦膜炎、3例結核性腹膜炎以及4例腰椎結核。因此，診斷FUO中感染性疾病的重點以及難點主要為肺外結核。肺外結核患者早期可無明顯臨床癥狀，除長期發熱外，可伴盜汗、乏力等結核中毒癥狀，甚至有些患者可出現結核感染部位的相應癥狀，同時實驗室檢查可出現血沉增快、結核菌純蛋白衍生物(PPD)陽性、γ-球蛋白比例升高，此類患者一般抗生素治療無效，需特異性抗結核治療。PPD強陽性對于診斷有較高的陽性預測值[6]；同時需要注意的是：即使PPD陰性也不排除結核菌感染的可能。因此，目前診斷肺外結核的主要方法仍為診斷性抗結核治療，并在治療的同時密切觀察病情。

近年來，隨著HIV感染的全球蔓延，我國獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)感染率、發病率呈上升趨勢。而AIDS患者本身無特異性臨床癥狀、體征，據文獻報道[14]有些AIDS患者，首發癥狀僅表現為不明原因發熱；而合并卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)者，除發熱、消瘦、乏力外，常伴呼吸困難、低氧血癥等，胸部X線片、胸部CT影像表現為雙肺間質性病變。本組研究中共有2例患者感染HIV，臨床癥狀表現為呼吸困難、消瘦、乏力、發熱3-5月余，胸部X線片、胸部CT影像表現提示雙肺間質性改變。故臨床醫生在工作中應重視對FUO患者的HIV排查。

2.2腫瘤性疾病和血管結締組織病也是FUO的重要原因

FUO病因中惡性腫瘤疾病所占比率逐年呈下降趨勢，而血液系統腫瘤性病變所占比例呈逐年上升趨勢，尤其最為多見的是淋巴瘤，本組病例中共有15例為淋巴瘤，占51.72%(15/29)。惡性淋巴瘤患者中，以FUO為主要表現的多無典型臨床表現或規律熱型，部分患者病情進展十分迅速，診斷相對困難。目前FUO較為常用的有創檢查手段是穿刺活檢，包括骨穿、腰穿、淋巴結或肝脾等，其中在血液系統疾病的診斷中最為重要的是骨髓穿刺活檢，需要反復多次、多部位進行。骨穿對排除血液病的意義較大，故有助于診斷某些特殊感染[15]。

近年來，血管結締組織病(collagen vascular diseases，CVD)所占比例上升較明顯，已成為FUO的另一個主要病因。Bleeker-Rovers[16]等的研究結果中，CVD已成為FUO的首要病因，甚至超過感染性疾病。本組研究中，在引起FUO的CVD中占第一位的是Still病。目前為止，本病仍缺乏特異性診斷指標，診斷主要依靠排除其他疾病。本組患者中，確診為成人Still病的共有7例，最早出現的癥狀均為發熱，出現發熱后數周至數月，患者陸續出現皮疹及關節、肌肉疼痛，實驗室檢查提示白細胞增高、血清鐵蛋白升高。Still病是一組綜合征，多數常規抗生素治療無效，而對于糖皮質激素治療較敏感[2]。血清鐵蛋白在活動期一般表現很高水平，淋巴結活檢多提示為反應性增生，皮損處活檢提示血管周圍慢性炎癥細胞浸潤，因此，通過淋巴結活檢及皮損活檢有助于確診。

總之，對于大多數FUO患者的診斷，仍應將感染性疾病放在首位，如細菌性感染、結核病等。但實際臨床工作中，疾病的臨床表現常表現為多樣化；對于不典型病例，應盡量查找病原及病變部位，必要時可行診斷性治療。對于非感染性疾病，血清學檢查多可協助診斷自身免疫性疾病，而骨髓穿刺及淋巴結、組織活檢可幫助診斷淋巴、血液系統腫瘤。

參考文獻：

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