整合素αvβ3受體顯像在腦膠質(zhì)瘤中的診斷研究

李中軍，溫 強，陳 濱，高大鵬，王任婕，馬慶杰，高 識

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 核醫(yī)學科，吉林 長春130033)

腦膠質(zhì)瘤約占顱內(nèi)腫瘤的46%，而患者經(jīng)手術(shù)加放化療治療后，平均生存期僅為8-11個月。世界衛(wèi)生組織公布按惡性腫瘤死亡率順序排名中，惡性膠質(zhì)瘤是34歲以下腫瘤患者的第2位死亡原因，是35-54歲患者的第3位死亡原因[1]。對腦膠質(zhì)瘤進行早期診斷和分類可明顯延長患者生存期[2,3]。目前CT、MRI、B超等檢查方法雖然可以很好定位，但在顯示腫瘤生物學信息方面卻存在明顯不足。細胞穿刺活檢可以定性且效果好，但具有創(chuàng)傷性，且要求腫瘤組織接近顱骨或位于非重要部位。核素顯像具有靈敏度高、特異性強、無創(chuàng)傷等優(yōu)點，并具有較高的定性價值[4]。

整合素αvβ3 是一種二聚體糖蛋白，其在某些腫瘤細胞表面可以高度表達，如黑色素瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，卵巢癌和乳腺癌[5,6]。研究發(fā)現(xiàn) RGD與整合素αvβ3具有明顯高親和力，目前，已研制出多種RGD多肽分子探針用于整合素顯像[7-10]。

本研究將99mTc-3PRGD2SPECT顯像應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤診斷，并評估其診斷效能。

1 資料和方法

1.1基本資料10例患者，其中男6例，女4例，年齡范圍18-68歲，平均41.6±14.6歲，體重59±9 kg，穿刺結(jié)果均為腦膠質(zhì)瘤。所有患者檢查前3個月內(nèi)均未接受過放療、化療或手術(shù)治療；臨床無肝、腎疾病或其他可能影響99mTc -3PRGD2分布、代謝或排泄的因素。新型放射性藥物的應(yīng)用已通過院獨立倫理委員會和機構(gòu)審查委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.299mTc- 3PRGD2顯像核素標記及質(zhì)量控制操作與此前研究一致[11]。患者無需特殊準備，將99mTc-3PRGD2(849±115 MBq)經(jīng)肘靜脈注射，2 h后行 SPECT/CT斷層顯像。顯像過程中，患者取仰臥位，雙手放于身體兩側(cè)，盡可能使探頭貼近患者體表，掃描過程中需要患者保持該體位不動。應(yīng)用顯像儀器為Philips SPECT/CT Precedence (Philips Healthcare)，首先進行X線掃描來選擇斷層掃描范圍，其后檢查床自動對位采集CT圖像，矩陣256×256，層厚5 mm。采集CT圖像完成后，行 SPECT 斷層圖像采集，采集360°，步進 6°，每幀30 s。

1.399mTc-3PRGD2圖像分析SPECT 圖像在 Extended BrilliantTM Workspace V4.5.3 工作站采用有序子集最大期望值迭代法進行圖像重建，然后采用工作站融合軟件自動實現(xiàn) SPECT 圖像與 CT 圖像的同機融合。由 2名資深的核醫(yī)學科醫(yī)生雙盲閱片，由同一閱片者對定性法為陽性的患者在病灶區(qū)的斷層圖像上勾畫ROI，獲得區(qū)域內(nèi)平均放射性計數(shù)，以 T 表示，以同樣方法在鄰近正常腦組織區(qū)域勾畫 ROI，將區(qū)域內(nèi)平均放射性計數(shù)以 N 表示，計算出 T/N 比值。

1.4病理學檢查和免疫組化分析所有患者病灶取材后立即進行病理組織學檢查，結(jié)果由三位資深病理科醫(yī)生閱片，按組織分化程度逐漸下降分為1-2 級、2-3級、3-4級、4級。免疫組化計算陽性細胞的百分數(shù)：在高倍鏡(400倍)下對每張切片隨機選取5個視野，每個視野計數(shù)200個細胞以記錄每1000個細胞中所含的陽性細胞數(shù)，并計算百分比。

2 結(jié)果

2.199mTc- 3PRGD2顯像、病理學診斷及免疫組化結(jié)果

10例患者的99mTc- 3PRGD2顯像、病理學診斷、免疫組化結(jié)果見表1，典型病例見圖1、圖2。10例經(jīng)病理診斷為腦膠質(zhì)瘤的患者99mTc-3PRGD2SPECT顯像9例陽性，1例星型膠質(zhì)細胞瘤I級患者為陰性。

2.299mTc-3PRGD2攝取與整合素αvβ3表達的相關(guān)性分析

表1 全部患者99mTc- 3PRGD2顯像、病理學診斷、免疫組化結(jié)果

圖1A1、A2和A3為3號患者2h99mTc-3PRGD2顯像結(jié)果，分別為橫斷面、矢狀面和冠狀面，其中每個斷面的上中下分別為SPECT斷層、CT斷層及融合圖像，CT示左側(cè)額頂顳葉可見低密度病灶，邊緣見高密度影，周圍水腫明顯，中線結(jié)構(gòu)向右側(cè)偏移，左側(cè)側(cè)腦室受壓變窄移位。SPECT見左側(cè)額頂顳葉處放射性分布濃集，周圍水腫帶未見放射性聚集。

圖2B1、B2和B3為8號患者2h99mTc-3PRGD2顯像結(jié)果，分別為橫斷面、矢狀面和冠狀面，其中每個斷面的上、中、下分別為SPECT斷層、CT斷層及融合圖像，CT示左側(cè)丘腦部位可見低密度病灶，周圍水腫不明顯，中線結(jié)構(gòu)向右側(cè)偏移，左側(cè)側(cè)腦室受壓變窄，右側(cè)側(cè)腦室移位。SPECT見雙側(cè)側(cè)腦室脈絡(luò)叢顯像，左側(cè)丘腦部位未見處放射性分布濃聚。

通過繪制散點圖(圖3)，發(fā)現(xiàn)腦占位性病變99mTc-3PRGD2攝取的T/N比值與病變組織的整合素αvβ3表達陽性細胞百分率之間呈線性正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)r=0.96 (P<0.05)。

圖3 腦膠質(zhì)瘤病變T/N與整合素αvβ3陽性細胞表達百分率的相關(guān)性

3 討論

99mTc-3PRGD2是一種通過修飾優(yōu)化而得到的新型 RGD 環(huán)肽二聚體顯像劑，研究發(fā)現(xiàn)其具有良好的體內(nèi)、體外性質(zhì)，對整合素 αvβ3的親和力及腫瘤攝取率較高，其攝取的多少與整合素密度及腫瘤大小成正比[7-10]。此前，已報道過一些與RGD相關(guān)的多肽示蹤劑顯像[11-14]。

本研究結(jié)果表明10例腦膠質(zhì)瘤中，99mTc-3PRGD2陽性顯像9例，99mTc-3PRGD2陰性1例。腦膠質(zhì)瘤病理分級級別越高，分化程度越差，一般惡性程度也就越高，1例顯像陰性患者為星型膠質(zhì)細胞瘤1-2級； 9例陽性患者中7例為2級以上。因此考慮99mTc -3PRGD2攝取程度可能與腫瘤組織分化程度有關(guān)，即惡性程度越高攝取越好[11，15-17]，提示99mTc -3PRGD2顯像可能有望對于腦膠質(zhì)瘤惡性程度進行分期。但由于本研究樣本數(shù)量過小，有待后續(xù)進一步研究。本研究中2例低度惡性星形細胞瘤呈陽性顯像，可能是腫瘤細胞處于從高分化向低分化過渡期，細胞惡性程度呈上升趨勢，因而攝取99mTc -3PRGD2增加[18]。

目前已知整合素αvβ3是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，與腫瘤血管的生成密切相關(guān)。它在腫瘤血管內(nèi)皮細胞激活、增殖、凋亡和遷移過程中的多個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用，而且能夠通過與多種血管生成促進因子的共同作用促進血管的生成[19]。免疫組化研究結(jié)果表明，99mTc -3PRGD2的攝取與其整合素αvβ3的表達呈正相關(guān)，由此我們推測99mTc -3PRGD2SPECT/CT顯像對腦膠質(zhì)瘤及其內(nèi)新生血管生成的評估方面將具有非常重要的參考價值。

總的來說，我們初步證實了使用99mTc -3PRGD2SPECT進行腦膠質(zhì)瘤顯像有較高的臨床價值。當然，還需要進一步加大樣本數(shù)量、病理類型，以及多種手段對比后才能進一步明確。

作者簡介：李中軍，男，45歲，主管技師，吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院核醫(yī)學科，研究方向：影像醫(yī)學與核醫(yī)學。

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