呼出氣一氧化氮在慢性過敏性肺炎診斷中的應(yīng)用價值

白曉雪，華樹成，竭 晶，楊 穎，谷 月

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，吉林 長春130021)

過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)是一種以遠(yuǎn)端支氣管、肺泡和肺間質(zhì)肉芽腫性炎變?yōu)樘卣鞯拿庖咝苑尾考膊。梢赘腥巳悍磸?fù)吸入具有抗原性的有機粉塵、低分子量化學(xué)物質(zhì)等引起。HP根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性型、亞急性型、慢性型。慢性過敏性肺炎(chronic hypersensitivity pneumonitis,CHP)一旦確診，盡早脫離過敏原，同時使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，治療效果與預(yù)后均較好。然而，CHP患者因長期暴露于低濃度抗原環(huán)境中，無明確的抗原接觸史，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性肺實質(zhì)病變，與其他間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease,ILD)如特發(fā)性肺纖維化很難加以鑒別[1,2]。因此，迫切需要找到一種快速、簡單且有效CHP鑒別診斷的方法，以獲得更好的臨床治療時機和預(yù)后。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是一種新型無創(chuàng)的診斷手段，常被用于評估肺部炎癥反應(yīng)程度。但FeNO水平在CHP等ILD各亞型間是否有差異且FeNO水平與病變范圍是否相關(guān)，目前尚未完全清楚。因此本文通過對比FeNO水平在CHP與ILD其他亞型之間的不同，研究FeNO在CHP診斷中的應(yīng)用價值，為臨床早期、快速診斷CHP提供一條新的思路。

1 資料與方法

1.1臨床資料

入組對象在2010年6月——2013年6月吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院患者中篩選，臨床表現(xiàn)為呼吸困難超過3個月且近期沒有進(jìn)行性加重的患者，同時肺部CT結(jié)果表現(xiàn)為肺部磨玻璃樣改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者根據(jù)全球哮喘防治協(xié)議排除哮喘患者，肺功能檢測舒張實驗FEV1升高的患者，不能通過病例明確引發(fā)間質(zhì)肺病因的患者。最終入組患者63人，根據(jù)病因分為4組：特發(fā)性肺纖維化(IPF)組，CHP組，締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(CTD-ILD)組，藥物性肺炎(DIP)組。入組患者由呼吸內(nèi)科3名教授分別診斷，且最終診斷結(jié)果一致。

1.2方法

1.2.1 肺功能檢測 根據(jù)ATS/ERS推薦方法，采用肺功能檢測儀(日本，mimato)進(jìn)行肺功能檢查，記錄用力肺活量(FVC)、肺總?cè)萘?TLC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力呼氣25%時肺活量時流速、用力呼氣75%時肺活量時流速。

1.2.2 FeNO濃度測定 根據(jù)ATS/ERS推薦方法，吸煙患者需停止吸煙12 h以上，吸氧停止半小時之后，采用呼出氣一氧化氮檢測儀(SU-02)對患者進(jìn)行FeNO檢測，重復(fù)該檢測，直至同一名患者最少2次FeNO濃度的差異小于10%，使用2次檢測結(jié)果的平均值。

1.2.3 高分辨肺CT的掃描 對于所有入組患者的肺部高分辨CT均采用美國philips公司的64層螺旋CT進(jìn)行掃描。CT結(jié)果由2名胸部放射科醫(yī)生進(jìn)行評估。根據(jù)肺部毛玻璃影區(qū)面積大小，可將患者分為病變范圍小于25%組，25%-50%組，大于50%組。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 18.0 for windows分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用中位數(shù)進(jìn)行描述。四組間的單因素數(shù)據(jù)分析采用秩和檢驗，以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用ROC曲線計算曲線下面積、敏感性和特異性。

2 結(jié)果

2.1間質(zhì)性肺病患者的病因

入組患者中CHP組21人(30%)，其中11人是塵螨肺，6人是鴿子肺，剩下4人沒有明確的過敏原接觸史。IPF組14人(25.8%)。CTD-ILD組18人(39.1%)，其中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎8人，干燥綜合征4人，皮肌炎3人，系統(tǒng)硬化癥2人，混合結(jié)締組織病1人。藥物性肺炎10人(5%)，6人與胺碘酮引起的肺纖維化相關(guān)，4人與辛伐他汀和博萊霉素引起的肺纖維化相關(guān)。

假設(shè)滾筒的轉(zhuǎn)速是75n/min,每天工作24小時，一年365天，滾筒疲勞設(shè)計壽命t≧75×60×24×365=39420000n。

2.2入組患者的臨床數(shù)據(jù)分析

將入組患者的基礎(chǔ)信息和臨床檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果見表1。各組患者臨床、生理、功能參數(shù)均相似。各組間年齡、性別、血液中嗜酸性粒細(xì)胞和乳酸脫氫酶含量均無統(tǒng)計學(xué)差異。HP組中吸煙人數(shù)低于其他組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)；并且在該組吸煙人群中吸煙的量也較少，但沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.17)；HP組中患者戒煙時間比其他組患者戒煙時間顯著增加(P=0.03)；FVC和TLC的中位數(shù)在HP組中較低，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.17、P=0.24)；IPF組使用免疫抑制劑治療的人數(shù)百分比值較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.56)；在CHP組，肺功能檢查結(jié)果和FeNO濃度結(jié)果沒有顯示出相關(guān)性。在使用與不適用免疫抑制劑治療的患者中，F(xiàn)eNO濃度很相近，分別為27ppb和23ppb，二者無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.97)；在使用與不使用類固醇治療的兩組患者中，F(xiàn)eNO濃度很相近，二者無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.93)。患者一般資料見表1。

表1 入組患者基礎(chǔ)信息和臨床檢查數(shù)據(jù)結(jié)果

2.3不同亞型間質(zhì)性肺病患者FeNO濃度的差異

對不同亞型間質(zhì)性肺病的FeNO濃度進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，CHP組中患者的FeNO濃度的中位數(shù)為43.6ppb，與IPF組(22 ppb)、DIP組(23 ppb)、CTD-ILD組(24.7 ppb)相比顯著升高(P=0.008)，見圖1。通過ROC曲線尋找將CHP區(qū)別于IPF DIP和CTD-ILD的FeNO閾值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FeNO濃度在36.7ppb時，靈敏度和特異度分別為85.7%和88.1%，如圖2。肺功能的檢查結(jié)果與FeNO濃度無相關(guān)性。在入組患者中，F(xiàn)eNO濃度與免疫抑制劑的使用與否無關(guān)(25.5ppb vs 27ppb，P=0.81)。

圖1 不同亞型ILD FeNO濃度

圖2 FeNO診斷CHP的ROC曲線

2.4FeNO濃度與間質(zhì)性肺病病變部位和病變程度的關(guān)系

圖3 不同病變范圍組患者的FeNO濃度

3 討論

FeNO是檢測肺內(nèi)炎癥的敏感指標(biāo)，其測定方法簡單無創(chuàng)，重復(fù)性好，省時、省力，具有很高的臨床應(yīng)用價值[3]，但目前國內(nèi)外CHP與FeNO濃度關(guān)系的相關(guān)研究較少。國外一項研究曾對哮喘、肺泡炎患者和健康對照人群的肺泡和支氣管中的NO濃度進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘患者支氣管NO濃度最高，肺泡炎組肺泡中NO濃度最高[4]。但是，該研究把CHP患者與IPF患者歸為一組進(jìn)行研究。慢性HP與IPF有著不同的發(fā)病機制與治療方案，因此在本次研究中，我們根據(jù)引起肺部組織纖維化的病因?qū)⑽覀冄芯康膶ο蠓譃?組：慢性HP組、IPF組、DIP組和CTD-ILD組，并對入組對象進(jìn)行肺內(nèi)總FeNO濃度測定。本研究結(jié)果表明，慢性HP患者的FeNO濃度顯著高于其他病因?qū)е碌姆尾拷M織纖維化。本研究還運用ROC曲線去評價FeNO濃度對慢性HP的診斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FeNO在36.7ppb時可作為CHP鑒別于其他3種疾病的臨界值，其靈敏度和特異度分別為85.7%和88.1%。此結(jié)果表明FeNO濃度可以用于不同病因肺間質(zhì)疾病的鑒別診斷。

本研究發(fā)現(xiàn)將所有患者按病變范圍歸類時，肺內(nèi)纖維化的程度大小與FeNO濃度沒有相關(guān)性。此結(jié)果與國外的一項研究結(jié)果恰恰相反[5]，分析導(dǎo)致結(jié)果不一致的原因一是本次入組患者數(shù)量還較少，二是患者種族之間存在差異。對HP組的臨床與其他基本參數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，CHP組吸煙人數(shù)占的比例較低，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，戒煙時間顯著長于其他組的戒煙時間(P=0.03)，剩余各項參數(shù)均與其他各組相似。因此，我們對去除各組中吸煙患者的FeNO濃度值，重新進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，但統(tǒng)計學(xué)結(jié)果沒有改變。國外的一部分研究結(jié)果顯示[6]，戒煙人群的FeNO濃度比未吸煙人群的FeNO濃度低(17.7 vs 22.8ppb)。然而有兩項研究結(jié)果與這些研究結(jié)果恰恰相反[7,8]，吸煙人群與健康人群FeNO濃度相似(17.1vs16.9ppb；18.4vs17.5ppb)。吸煙引起FeNO濃度的變化幅度非常小，因此吸煙并不能解釋慢性HP患者FeNO濃度的升高。

綜上所述，CHP患者FeNO濃度顯著高于ILD其他亞型，F(xiàn)eNO濃度為36.7 ppb時可作為將CHP區(qū)別于ILD其他亞型的閾值，其敏感性為85.7%、特異性為88.1%。FeNO濃度測定可以用于輔助診斷CHP導(dǎo)致的ILD，具有極高的臨床應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)：

[1]Girard M,Lacasse Y,Cormier Y.Hypersensitivity pneumoniti[J]s.Allergy,2009,64(3):322.

[2]Sung A,Swigris J,Saleh A,et al.High-resolution chest tomography in idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia:utility and challenges[J].Curr Opin Pulm Med,2007,13(5):451.

[3]Berkman N，Avital A，Breuer R，et al.Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma:comparison with bronchial provocation tests[J].Thoral,2005,60(5):383.

[4]Lehtima¨ki L,Kankaanranta H,Saarelainen S,et al.Extended exhaled NO measurement differentiates between alveolar and bronchial inflammation[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163(7):1557.

[6]Malinovschi A,Janson C,Holmkvist T,et al.Effect of smoking on exhaled nitric oxide and flowindependent nitric oxide exchange parameters[J].Eur Respir J,2006,28(2):339.

[7]Olin AC,Rosengren A,Thelle DS,et al.Height,age,and atopy are associated with fraction of exhaled nitric oxide in a large adult general population sample[J].Chest,2006,130(5):1319.

[8]Nadif R,Matran R,Maccario J,et al.Passive and active smoking and exhaled nitric oxide levels according to asthma and atopy in adults[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2010,104(5):385.