熊去氧膽酸聯合復方甘草酸苷片治療乙肝肝硬化伴膽汁淤積療效觀察

常桂彬 鄭玉寶

HBV相關肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結局，慢性HBV感染進展為肝硬化的5年累積發生率為5%～10%[1]。慢性膽汁淤積型肝炎常在乙型病毒性肝炎(乙肝)肝硬化基礎上發生，主要伴輕度黃疸，不易消退，伴有轉氨酶升高或正常，常伴皮膚瘙癢、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽汁酸升高。熊去氧膽酸(UDCA) 是膽汁淤積唯一公認有效的治療藥物[2]。然而，單用UDCA 對許多乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者療效欠佳，容易復發。為此，本研究觀察了UDCA聯合復方甘草酸苷片治療乙肝肝硬化伴膽汁淤積的療效及安全性，旨在為乙肝肝硬化伴膽汁淤積探索有效的治療方案，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2011年2月5日至2013年12月10日在安徽省潁上縣人民醫院內二科和中山大學附屬第三醫院感染科住院的乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者中隨機抽取79例，其中包括Child-Pugh分級A級32例、B級28例和C級19例。入組標準：①符合2000年西安中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合制訂的乙肝肝硬化的診斷標準； ②有黃疸，直接膽紅素(DB)/總膽紅素>0.65，伴有γ- GGT、ALP、總膽汁酸明顯升高, 伴有轉氨酶升高或正常[3]。排除標準：通過B超、腹部CT排除肝內外梗阻、腫瘤者，排除乙肝肝硬化伴上消化道出血或大量腹水、合并自身免疫性肝病和合并酒精性肝硬化者。

二、分 組

79例患者按隨機排列法分為治療組40例和對照組39例。治療組中，男31例，女9例，年齡24～58歲，中位年齡42歲；肝功能Child-Pugh分級A級18例、B級14例、C級8例。對照組中，男33例，女6例，年齡26～60歲，中位年齡42歲；肝功能Child-Pugh 分級A 級14例、B 級14例、C 級11例。兩組患者的性別構成、年齡、肝功能分級構成比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

三、治療方法

兩組均給予護肝、抗炎、營養支持等治療。在此基礎上，治療組給予復方甘草酸苷片(美能，每片含甘草酸苷25 mg、甘草酸單胺鹽35 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg)2片，UDCA(憂思弗) 250 mg，均為飯后口服，每日3次；對照組僅給予UDCA 250 mg，飯后口服，每日3次。兩組總療程均為4 周。

四、觀察內容

治療4周后，觀察兩組患者的肝功能生化指標，如總膽汁酸、ALT、ALP、γ-GGT，以及對兩組患者進行瘙癢評分，評分方法參照艾瑛等(2005年)的瘙癢評分標準，按瘙癢嚴重程度計0～3分。

五、統計學處理

結 果

一、 兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者在治療前、后的生化指標與瘙癢評分比較

治療前，兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者的瘙癢評分和生化指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組患者的瘙癢評分、總膽汁酸、ALT、總膽紅素、DB水平均較治療前明顯下降(P<0. 01)，且觀察組治療后上述指標的改善均優于對照組(P均<0.05)，見表1。

表1 治療前、后兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者的瘙癢評分和生化指標比較

二、兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者的不良反應發生情況比較

治療組3例、對照組2例患者口服UDCA膠囊后出現輕度腹瀉，經對癥處理均緩解，余治療過程中未發現明顯的不良反應，治療組和對照組不良反應發生率分別為8%和13%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療過程中，兩組均無因嚴重不良反應需終止治療者。

討 論

膽汁淤積是指肝內膽酸引流受阻而導致的血清膽汁酸濃度升高,常見于乙型和戊型病毒性肝炎[4]。慢性膽汁淤積型肝炎通常是在慢性HBV感染或肝炎后肝硬化基礎上出現膽汁淤積和黃疸加深并出現嚴重的皮膚瘙癢，肝功能檢測示總膽紅素升高，以DB升高為主，同時伴有ALP、γ-GGT增高。慢性HBV感染或乙肝肝硬化患者肝內膽汁淤積的主要機制包括：內毒素抑制ATP酶和轉運蛋白活性、誘導TNF-α增加、細胞支架以及肝內炎癥損害細胞器、毛細膽管損傷等[5]。因此，肝內膽汁淤積時，膽汁生成障礙，膽汁酸及其他具有潛在毒性的膽汁成分在肝內貯留，可引起進一步的肝細胞損害，加重膽汁淤積。持續膽汁淤積可以促進肝硬化門靜脈高壓癥進一步的發展，長期高膽紅素和高膽汁酸血癥又可導致繼發性膽汁性肝硬化，甚至可加重肝細胞損傷而引起肝衰竭，甚至少數可發展為肝細胞癌，少數患者死于肝衰竭[6]。

因此，慢性HBV感染或肝硬化伴膽汁淤積除了積極護肝、降酶和支持治療外，降低膽汁酸和退黃治療也十分重要。研究表明，UDCA能促進內源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收，同時具有拮抗疏水性膽酸的細胞毒作用，并有抗氧化及抑制細胞凋亡等作用[7]。目前UDCA是用于治療膽汁淤積唯一有效的藥物，可緩解膽汁淤積的臨床癥狀，有效降低黃疸，改善生存質量，延長生存期和減少肝移植。此外，UDCA還具有抑制細胞凋亡、抑制炎癥反應和免疫調節作用[8]。乙肝肝硬化伴膽汁淤積發生主要機制為炎癥損害，但單用針對降低膽汁酸和黃疸的UDCA治療尚不夠，容易復發[6]。目前研究顯示，復方甘草酸苷片具有抗炎、保護肝細胞膜以及抑制氫化可的松代謝酶的作用。故本研究聯合應用UDCA和復方甘草酸苷片治療乙肝肝硬化伴膽汁淤積。結果顯示，在內科治療基礎上，慢性HBV感染伴膽汁淤積患者單用UDCA治療和UDCA聯合復方甘草酸苷片治療，其血清總膽汁酸、ALT、ALP、總膽紅素、DB、γ-GGT與瘙癢評分均比治療前明顯改善，且聯用組在治療后的血清總膽汁酸、ALT、ALP、γ-GGT與瘙癢評分均明顯低于對照組，提示聯合治療的療效更好，研究的部分結果與國內蔣孝華等[2]研究類似。安全性方面，本研究顯示經過4周的治療，單用UDCA治療和UDCA聯合復方甘草酸苷片治療的 不良反應發生率相近，顯示安全性高。值得注意的是，如長期應用復方甘草酸苷可引起水、鈉潴留，特別是對于Child-C級患者，對該類患者可以間歇給予螺內酯，對于出現腹水和下肢水腫明顯者，可以加用呋塞米以利尿、消腫。

綜上所述， UDCA聯合復方甘草酸苷片治療乙肝肝硬化伴膽汁淤積，其臨床療效是優于單用UDCA，兩者聯合應用安全性高。鑒于本研究觀察時間尚短，遠期效果有待于進一步的研究。

[1] 科技部“十二五”國家科技重大專項聯合課題組專家. 乙型肝炎病毒相關肝硬化的臨床診斷、評估和抗病毒治療的綜合管理. 胃腸病學，2014,19：93-106.

[2] 蔣孝華，蔡亞平，李小芬，等. 熊去氧膽酸治療慢性乙肝及肝硬化伴膽汁淤積. 南華大學學報.醫學版，2010，38:87-89.

[3] 陸倫根, 曾民德. 膽汁淤積性肝病. 北京: 人民衛生出版社, 2007：166- 168.

[4] 膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會. 膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013. 中華實驗和臨床感染病雜志：電子版, 2013, 7: 134-144.

[5] Padgett KA，Lan RY，Leung PC，et al. Primary biliary cirrhosis is associated with altered hepatic microRNA expression. J Autoimmun，2009，32: 246.

[6] 陳浩.熊去氧膽酸聯合異甘草酸鎂治療原發性膽汁性肝硬化療效評價. 吉林醫學, 2011,32 : 4607-4608.

[7] 郭芳,魏來. 熊去氧膽酸治療膽汁淤積性疾病應用進展. 傳染病信息, 2008,21:213-217.

[8] 郭琳，盧偌英. 還原型谷胱甘肽聯合熊去氧膽酸治療早產兒胃腸外營養相關性膽汁淤積癥的臨床研究. 中國臨床藥理學雜志, 2014, 30:109-111.