阿托伐他汀對老年糖尿病患者行造影術后腎功能的影響

全軍民 邱樑 陶袁 呂鋒 姚琪

隨著影像學的發展和介入治療的廣泛開展，由此帶來的非冠狀動脈造影劑腎病(CIN)發生增加，這在老年人、糖尿病患者中尤為多見[1]。CIN指應用造影劑后24～72 h Scr絕對值升高>44.2 μmol/L(0.5 mg/dL)或Scr升高>基礎值的25%，或Ccr下降>基礎值的25% ，并除外其他腎臟損害因素如長期腹透析或腎臟動脈粥樣硬化、血栓形成、缺血、其他腎毒性藥物的使用等[2]。CIN可引起患者住院期間和隨訪期間事件發生和死亡率增加[3]。目前對此無特殊的預防和治療措施。他汀類藥物具有調脂、抗炎、抗氧化應激等多重作用，在臨床預防CIN的作用被日益關注。既往研究主要著重于冠狀動脈介入治療方面，對于臨床應用更為廣泛的其他造影術，如胸腹部等部位的增強CT、尿路造影、外周血管造影，很少涉及。本研究探討阿托伐他汀對于老年糖尿病患者行非冠狀動脈造影術后腎功能的影響。

對象與方法

一、 研究對象

選擇2011年6月至2012年12月期間在我院擬行非冠狀動脈造影術的原有糖尿病患者共60例，其中男33例，女27例，年齡(67.7±5.9)歲；其中增強CT47例、尿路造影9例、外周血管造影4例。所有患者符合WHO(1999年)糖尿病診斷標準。排除標準：① 碘過敏者、心功能Ⅳ級(NYHY分級)、嚴重肝腎功能不全；②1周內使用過造影劑、入組前2周內接受過調脂治療者。所有患者均簽署知情同意書。

二、 方 法

患者隨機分為對照組、常規劑量他汀組(20 mg阿托伐他汀組)和較大劑量他汀組(40 mg阿托伐他汀組)各20例。對照組術前、術后未服用阿托伐他汀及其他調脂類藥。常規劑量他汀組和較大劑量他汀組患者在行造影術前3 d開始至術后6 d分別每晚服用阿托伐他汀膠囊20 mg、40 mg(云南天方藥業股份有限公司)。使用造影劑均為非離子型等滲對比劑碘海醇(300 mgI/ml，揚子江藥業有限公司)。所有患者分別于造影前、造影后2 d、7 d測定血清肌酐(Scr)、血清胱抑素C(Cys C)、肌酐清除率(Ccr)、尿視黃醇結合蛋白(RBP)、血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)。根據Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率(Ccr)。男性Ccr(ml/min)=[(140-年齡)× 體質量(kg)]/[0.818× Scr(μmol/L)]，女性按計算結果×0.85。血Scr用堿性苦味酸法檢測(試劑盒由寧波博泰生物技術有限公司提供)；Cys C、hs-CRP用免疫散射比濁法檢測(試劑盒分別由北京萬泰德瑞診斷技術有限公司、深圳國賽生物技術公司提供)；RBP用雙抗體夾心法檢測(試劑盒由上海豐翔生物科技有限公司提供)。所有患者資料收集血壓、BMI、造影原因、疾病史、造影劑劑量和使用藥物情況等臨床資料。

三、 統計學處理

結 果

一、 對照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組患者一般臨床特征比較

3組患者資料如年齡、性別、血壓、BMI、造影原因、疾病史、造影劑劑量和使用藥物情況等比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

二、對照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組的Scr、Ccr、Cys C、RBP、hs-CRP水平比較

對照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組基線Scr、Ccr、Cys C、RBP、hs-CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。造影后2 d，對照組血Scr升高，Ccr下降，與術前比較差異有統計學意義(P<0.05)，并出現1例CIN，造影后7 d Scr、Ccr接近基線，而20 mg、40 mg他汀組未發生CIN，造影前后Scr、Ccr差異無統計學意義(P>0.05)。造影后2 d，對照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組Cys C、hs-CRP、尿RBP均明顯升高，對照組升高尤為明顯，20 mg他汀組次之，40 mg他汀組升高幅度最小，3組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。與術后2 d相比，術后7 d對照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組Cys C、hs-CRP、尿RBP均下降，40 mg他汀組最接近基線水平，20 mg他汀組次之，對照組上述三項指標離基線尚有一定距離，3組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 對照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組患者一般情況比較

表2 對照組、20 mg他汀組和40 mg他汀組Scr、Ccr、Cys C、RBP-4、hsCRP水平比較

討 論

老年人、糖尿病患者為CIN的高危人群。近年他汀類藥物被研究用來預防CIN的發生[4-6]。本研究中老年糖尿病患者接受非冠狀動脈造影術后腎功能指標呈下列趨勢：造影術后2 d，3組血Cys C、hsCRP、尿RBP水平上升，以對照組最為明顯，以40 mg他汀組增幅最小；造影術后7 d，3組各項指標有不同程度恢復，同樣40 mg他汀組的指標基本接近基線水平，20 mg他汀組次之，對照組各項指標離基線水平尚有一定距離。表明造影后腎小球濾過功能和近端腎小管功能均受損，而阿托伐他汀能有效保護、改善腎功能，抑制炎癥過程是其作用機制之一，且可能具有劑量依賴性，這從3組的hs-CRP變化趨勢可以看出。與造影術2 d對照組出現較為明顯的血Scr上升、Ccr下降，和1例CIN不同，20 mg和40 mg他汀組的Scr、Ccr造影前后比較均無顯著變化，這可能與相當數量的腎單位受損時血Scr才高出正常值有關。Ccr反映腎功能受損的敏感性雖然較Scr高，但它通過Cockcroft-Gault公式換算而成，受Scr影響，用來檢測早期腎損害敏感性并不高。本研究中出現CIN例數少可能與患者所用的造影劑量偏小有一定關系。

Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，無組織特異性，循環中的Cys C可經腎小球自由濾過，在近曲小管被重吸收并降解，其排除僅受腎小球濾過濾的影響，而不受其他因素如性別、年齡、飲食、炎癥和血脂水平等的影響。Jeon 等[7]的研究發現糖尿病患者在尿蛋白正常時，血、尿Cys C可作為腎功能早期受損的有用標記物。Mojiminiji等[8]在105例糖尿病患者中評估Cys C、Scr等對腎功能的監測，結果表明Cys C是最理想的腎功能監測指標。RBP是肝臟分泌的一種蛋白，分子質量為21 kD,游離的RBP由腎小球濾出，絕大部分由近端腎小管上皮細胞重吸收，后分解成氨基酸降解，因此尿中RBP排出極少。當近曲小管受損時，因影響了RBP的重吸收及降解，導致尿中含量明顯增高。因此尿RBP可作為靈敏反映近端腎小管功能損害的早期診斷指標。文獻中尿RBP多見于糖尿病腎病的早期診斷，血Scr聯合尿RBP用來造影劑腎病的研究少見報道。隨著病程進展，糖尿病可引起腎小球和腎小管損害，而造影劑可進一步加重損害。本研究中結果表明，他汀組可減少造影后2 d的Cys C和尿RBP的上升，且40 mg阿托伐他汀組較20 mg組效果更明顯。

目前認為多種機制參與CIN的發生，尤其是腎缺血，這與造影劑負荷引起一氧化氮、前列腺素等擴血管因子分泌減少，而內皮素、血管緊張素Ⅱ等縮血管因子合成增多有關。繼之，其他器官損傷作用發生，包括氧化應激、促炎癥因子的釋放、補體激活引起腎小管細胞質空泡形成、壞死，間質炎癥、腎小管堵塞[4,9-10]。

阿托伐他汀可能作用于多個病理機制來保護腎臟：阿托伐他汀可抑制hs-CRP的釋放，減少炎癥黏附因子表達，緩解炎癥、防止血栓形成、白細胞黏附，從而來改善腎血流動力學和內皮功能[11-13]。Bonnet等[14]的研究表明 ，阿托伐他汀對hs-CRP的抑制作用是獨立于降脂作用之外，并與劑量相關。本研究也顯示阿托伐他汀組的hs-CRP與對照組相比有明顯的降低，且較大劑量組尤為顯著(P<0.05)。另外阿托伐他汀還可下調血管緊張素Ⅱ受體、減少內皮素合成、提高一氧化氮效能、減少氧化應激產物的生產，拮抗補體介導損傷作用。而且，有動物實驗表明，他汀類藥物可通過下調血管內因子的表達、降低RhoA的活性起到保護腎臟作用[15]。

一些研究中應用80 mg/d的阿托伐他汀來預防CIN，但本研究中的對象均為60歲以上的老年糖尿病患者，出于安全性考慮，較大劑量采用40 mg/d。本實驗表明，老年糖尿病患者在造影術前3 d給予阿托伐他汀能改善造影劑造成的腎功能損害，且可能存在劑量依賴性，其機制可能與其抗炎、抗氧化應激、改善內皮功能等獨立于降脂之外的作用有關。而血清Cys C、尿RBP可作為CIN早期腎損傷的靈敏檢測指標。由于本研究病例數少，阿托伐他汀對易發生或已發生CIN的老年糖尿病患者，是否有更好的腎臟保護作用還有待于進一步的臨床研究。

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