右美托咪定對CPB心臟瓣膜置換術患者血漿S—100β蛋白、NSE和腦氧合的影響

黃建華　高曉楓　盧澤安　邱榮宗　代成勇

【摘要】 目的：觀察右美托咪定對CPB心臟瓣膜置換術患者血漿S-100β蛋白、NSE和腦氧合的影響。方法：選擇擇期在全麻體外循環下行瓣膜置換術的風濕性心臟瓣膜病患者40例，ASA Ⅱ～Ⅲ級，采用隨機數字表法分為D組（右美托咪定組）和C組（對照組），每組各20例。采用異丙酚靜脈復合全麻，D組給予右美托咪定負荷量0.5 μg/kg，10 min內泵注完成，繼以0.4 μg/（kg·h）泵注維持至手術結束。C組給予等量生理鹽水。分別于麻醉后手術前（T1）、CPB 30 min（T2）、CPB后30 min（T3）、手術結束時（T4）、術后6 h（T5）和術后24 h（T6）6個時間點采集橈動脈和頸靜脈球部血進行血氣分析，計算動靜脈血氧含量差及腦氧攝取率；同時檢測血漿S-100β蛋白和NSE濃度。結果：與T1時點比較，兩組患者血漿S-100β蛋白和NSE濃度于T2～T5時點升高（P<0.05或P<0.01），兩組T2～T5時點比較，D組較C組值低（P<0.05）。D組的SjvO2于T2、T3時點，C組的SjvO2于T2時點均較T1時升高（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組數值較C組高（P<0.05）。兩組的Da-jvO2和CERO2于T2、T3時點均較T1時降低（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組的數值較C組低（P<0.05）。結論：右美托咪定可降低CPB下心臟瓣膜置換術患者S-100β蛋白和NSE濃度，改善腦氧供需平衡，減輕腦損傷，發揮了一定的腦保護效應。

【關鍵詞】 右美托咪定； 心臟瓣膜置換術； 腦保護

體外循環下心臟直視手術隨著麻醉、心臟外科、體外循環方法和各項監測技術的進步，大大減少了CPB對人體造成的影響和傷害，手術后的死亡率也顯著下降，但中樞神經系統的并發癥仍然是臨床關注的熱點。有研究表明，CPB術后早期的記憶力減退，認知功能障礙高達30%～65%[1]。鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有劑量依賴性鎮靜、鎮痛、抗焦慮作用。Dex應用于顱腦手術患者可抑制腦組織的炎癥反應，減少缺血再灌注損傷，在一定程度上起到腦保護作用[2]。本研究擬通過在CPB下行心臟瓣膜置換術患者應用右美托咪定，檢測圍CPB期各不同時間點的血漿S-100β蛋白、NSE濃度和腦氧合的變化，探討Dex對腦保護作用的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇期在全麻體外循環下行瓣膜置換術的風濕性心臟瓣膜病患者40例，其中男25例，女15例，年齡26～58歲，體重46～78 kg，ASA Ⅱ～Ⅲ級。采用隨機數字表法分為D組（右美托咪定組）和C組（對照組），每組各20例。所有患者術前均無神經及腦血管疾病，無肝、腎功能障礙，心功能Ⅱ～Ⅲ級，無心率失常及傳導阻滯，無合并糖尿病及惡性高血壓，無藥物過敏史。本研究經醫院倫理委員會批準所有患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組患者術前均禁飲、禁食，肌注嗎啡0.1 mg/kg。入室開放右上肢靜脈通路，監測心電圖、脈搏血氧飽和度、NI（Narcotrend Index）。局麻下行左側橈動脈穿刺置管監測動脈壓。建立有創動脈后，D組給予右美托咪定負荷量0.5 μg/kg，10 min內泵注完成，繼以0.4 μg/（kg·h）泵注維持至手術結束。C組給予等量生理鹽水。咪達唑侖1～2 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg、芬太尼0.05 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg行麻醉誘導。待患者眼瞼反射消失，下頜松弛滿意，予行氣管內插管。連接麻醉機行機械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比I∶E為1∶2，術中維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）在35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。插管完成后，右頸內靜脈穿刺置入三腔靜脈導管監測中心靜脈壓（CVP）。于三腔靜脈導管對側，經頸內靜脈逆行置入單腔靜脈導管，遇阻力時停止，使導管到達頸靜球部。

經胸骨正中經路，應用StockerⅢ型人工心肺機及Medtronic膜式氧合器，肝素化后建立體外循環。預充液以平衡液為主，阻斷升主動脈后，以40 ℃氧合溫血含鉀（4∶1）停跳液灌注。CPB期間平均動脈壓維持在50～80 mm Hg，泵流量為2.0～2.8 L/（m2·min），鼻咽溫度控制在28～32 ℃，冷晶體停跳液加局部低溫保護心肌。術畢復溫至34 ℃ 時開放主動脈。心肌復跳成功后，以多巴胺及硝酸甘油維持循環穩定。外科手術、麻醉、體外循環操作均由同一組醫師完成。

分別于麻醉后手術前（T1）、CPB 30 min（T2）、CPB后30 min（T3）、手術結束時（T4）、術后6 h（T5）和術后24 h（T6）六個時間點采集橈動脈和頸靜脈球部血樣各1 mL，采用GEM Premier3000血氣分析儀進行血氣分析。

另采集中心靜脈血2 mL以3000 r/min離心10 min后取上清液，-80 ℃保存備用。按Fick公式計算動脈血氧含量（CaO2）、動-靜脈血氧含量差（Da-jvO2）和腦氧攝取率（CERO2）。

CaO2=SaO2×Hb×1.36+PaO2×0.03

CjvO2=SjvO2×Hb×1.36+PjvO2×0.03

Da-jvO2= CaO2- CjvO2

CERO2= Da-jvO2/ CaO2×100%

采用ELISA法檢測血清S-100β蛋白和NSE濃度。為消除CPB中因血液稀釋對檢測值的影響，采用Taylor公式予以校正：校正值=實測值×術前Hct/取樣時Hct。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用重復測量的方差分析， P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者年齡、性別構成、體質量、身高、左室射血分數、心功能分級、體外循環時間、主動脈阻斷時間等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

兩組患者血漿S-100β蛋白和NSE濃度于T1時點均在正常范圍，T2～T5時點升高（P<0.05或P<0.01），兩組于T2～T5時點比較，D組較C組值低（P<0.05），見表2。

兩組患者的SjvO2、Da-jvO2和CERO2值在T1時點的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。D組的SjvO2于T2、T3時點，C組的SjvO2于T2時點均較T1時升高（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組數值較C組高（P<0.05）。兩組的Da-jvO2和CERO2于T2、T3時點均較T1時降低（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組的數值較C組低（P<0.05），見表3。

3 討論

心臟瓣膜置換術由于需要在體外循環下實施手術，非生理性的血液氧合與灌注，腦局部的缺血缺氧、腦栓塞及其引發的炎癥介質和細胞級聯反應，均可造成中樞神經系統的損傷。尋求合適的腦保護措施，可在一定程度上減輕CPB術后的腦功能受損。

S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于神經星形膠質細胞、少突膠質細胞和施萬細胞中。在缺血性腦損傷早期，神經膠質細胞被激活，反應性增生，隨后由于細胞壞死，釋放出S-100β。腦脊液及血漿中的S-100β蛋白具有神經組織特異性。NSE是神經元損傷的標志酶，存在于腦神經細胞和神經內分泌細胞的胞漿中。聯合檢測S-100β蛋白和NSE是目前評價缺血性腦損傷和判斷預后的敏感指標[3-4]。

本研究中，兩組患者手術后S-100β蛋白和NSE水平均較術前增加，表明由于手術的創傷，加重了神經系統的繼發性損害，但D組升高的幅度較小，提示Dex在一定程度上抑制了S-100β蛋白和NSE的生成，減輕了CPB對患者神經的損傷，減少了圍術期神經系統并發癥的發生。其可能的機制為：（1）Dex降低了興奮性氨基酸的毒性，加速興奮性神經遞質谷氨酸鹽的清除；（2）Dex可上調抗凋亡蛋白和下調促凋亡蛋白的表達來提高神經細胞的生存質量和數量；（3）Dex可抗氧化應激反應，抑制腦損傷炎性因子的產生，穩定腦細胞功能[5]。

腦組織的氧合狀況取決于動脈血的氧合及腦血流與腦氧耗是否匹配[6]。頸內靜脈球部血液由腦靜脈直接引流而至，臨床上常用頸內靜脈球部血液代替腦靜脈血測定其SjvO2[7]。SjvO2反映的是腦氧供與腦血流的關系，Da-jvO2則反映了腦攝取氧的能力，CERO2的意義與Da-jvO2相近，但不受Hb的影響，因此更適合用于評估腦氧代謝的變化狀況[8-10]。

有研究表明，術中靜脈輸注右美托咪定0.5 μg/（kg·h）可降低顱內動脈瘤血管內栓塞術患者術后早期腦氧代謝，有助于維持腦氧供需平衡，對腦組織有保護作用[11]。Prielipp[12]的研究認為，右美托咪定直接作用于Wills動脈環，小動脈和軟腦膜動脈平滑肌上的α受體，使血管收縮，劑量依賴性地降低大腦皮層、皮層下結構和丘腦區域的腦血流，同時降低腦氧耗，維持了腦氧供需平衡。

本研究顯示，D組于T2、T3時的SjvO2較C組高，而Da-jvO2、CERO2則低于C組，提示在CPB下施行心臟瓣膜手術時，右美托咪定可降低患者的腦氧代謝率，減少腦氧耗，改善腦氧合，提高腦組織對缺氧的耐受性，提供一定的腦保護作用。

綜上所述，右美托咪定可降低CPB下心臟瓣膜置換術患者S-100β蛋白和NSE濃度，改善腦氧供需平衡，減輕腦損傷，發揮了一定的腦保護效應。

參考文獻

[1] Hogue C W Jr，Palin C A，Arrowsmith J E.Cardiopulmonary bypass management and neurologic outcomes：an evidence-based appraisal of current practices[J].Anesth Analg，2006，103（23）：21-37.

[2] Janke E L，Samra S.Dexmedetomidine and neuroprotection[J].Seminars in Anesthesia，Perioperative Medicine and Pain，2006，25（2）：71-76.

[3] Lamers K J，Vos P，Verbeek M M，et al.Protein S-100β，neuron specific enolase（NSE），myelin basic protein（MBP）and glial fibrillary acidic protein（GFAP） in cerebrospinal（CSF） and blood of neurologic patients[J].Brain Res Bull，2003，61（3）：261-264.

[4] Sen J，Belli A.S-100βin neuropathologic states：the CRP of the brain？[J].J Neurosci Res，2007，85（7）：1373-1380.

[5] Schoeler M，Loetscher P D，Rossaint R，et a1.Dexmedetomidine is neuroprotective in an in vitro model for traumatic brain injury[J].BMC Neurol，2012，12（20）：1471-1478.

[6] 魏兵華，李長科，徐明清，等.右美托咪定對全麻老年患者腦氧代謝的影響[J].中華麻醉學雜志，2013，10（33）：1177-1179.

[7] Lucas S J，Tzeng Y C，Galvin S D，et al.Influence of changes in blood pressure on cerebral perfusion and oxygenation[J].Hypertension，2010，55（3）：698-705.

[8] Iwutu M，Kawaguchi M，Inoue S，et al.Effects of increasing concentrations of propofol on jugular venous bulb oxygen saturation in neurosurgical patients under normothermic and mildly hypothermic conditions[J].Anesthesiology，2006，104（45）：33-38.

[9]林蓉，張富平.局部腦氧飽和度監測在術后認知功能障礙方面的應用[J].醫學研究生學報，2010，23（1）：102-104.

[10] Soustiel J F，Sviri G E，Mahamid E，et al.Cerebral blood flow and metabolism following decompressive craniectomy for control of increased intracranial pressure[J].Neurosurgery，2010，67（1）：65-72.

[11] 戚巖，趙建輝，馬朋羽，等.右美托咪定對顱內動脈瘤栓塞術患者術后早期腦氧代謝的影響[J].河北醫藥，2013，3（12）：663-664.

[12] Prielipp R C，Wall M H，Tobin T R，et al.Dexmedetomidine induced sedation in volunteers decreases regional and global cerebral blood flow[J].Anesth Analg，2002，95（4）：1052-1059.

（收稿日期：2014-03-19） （本文編輯：陳丹云）

2 結果

兩組患者年齡、性別構成、體質量、身高、左室射血分數、心功能分級、體外循環時間、主動脈阻斷時間等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

兩組患者血漿S-100β蛋白和NSE濃度于T1時點均在正常范圍，T2～T5時點升高（P<0.05或P<0.01），兩組于T2～T5時點比較，D組較C組值低（P<0.05），見表2。

兩組患者的SjvO2、Da-jvO2和CERO2值在T1時點的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。D組的SjvO2于T2、T3時點，C組的SjvO2于T2時點均較T1時升高（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組數值較C組高（P<0.05）。兩組的Da-jvO2和CERO2于T2、T3時點均較T1時降低（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組的數值較C組低（P<0.05），見表3。

3 討論

心臟瓣膜置換術由于需要在體外循環下實施手術，非生理性的血液氧合與灌注，腦局部的缺血缺氧、腦栓塞及其引發的炎癥介質和細胞級聯反應，均可造成中樞神經系統的損傷。尋求合適的腦保護措施，可在一定程度上減輕CPB術后的腦功能受損。

S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于神經星形膠質細胞、少突膠質細胞和施萬細胞中。在缺血性腦損傷早期，神經膠質細胞被激活，反應性增生，隨后由于細胞壞死，釋放出S-100β。腦脊液及血漿中的S-100β蛋白具有神經組織特異性。NSE是神經元損傷的標志酶，存在于腦神經細胞和神經內分泌細胞的胞漿中。聯合檢測S-100β蛋白和NSE是目前評價缺血性腦損傷和判斷預后的敏感指標[3-4]。

本研究中，兩組患者手術后S-100β蛋白和NSE水平均較術前增加，表明由于手術的創傷，加重了神經系統的繼發性損害，但D組升高的幅度較小，提示Dex在一定程度上抑制了S-100β蛋白和NSE的生成，減輕了CPB對患者神經的損傷，減少了圍術期神經系統并發癥的發生。其可能的機制為：（1）Dex降低了興奮性氨基酸的毒性，加速興奮性神經遞質谷氨酸鹽的清除；（2）Dex可上調抗凋亡蛋白和下調促凋亡蛋白的表達來提高神經細胞的生存質量和數量；（3）Dex可抗氧化應激反應，抑制腦損傷炎性因子的產生，穩定腦細胞功能[5]。

腦組織的氧合狀況取決于動脈血的氧合及腦血流與腦氧耗是否匹配[6]。頸內靜脈球部血液由腦靜脈直接引流而至，臨床上常用頸內靜脈球部血液代替腦靜脈血測定其SjvO2[7]。SjvO2反映的是腦氧供與腦血流的關系，Da-jvO2則反映了腦攝取氧的能力，CERO2的意義與Da-jvO2相近，但不受Hb的影響，因此更適合用于評估腦氧代謝的變化狀況[8-10]。

有研究表明，術中靜脈輸注右美托咪定0.5 μg/（kg·h）可降低顱內動脈瘤血管內栓塞術患者術后早期腦氧代謝，有助于維持腦氧供需平衡，對腦組織有保護作用[11]。Prielipp[12]的研究認為，右美托咪定直接作用于Wills動脈環，小動脈和軟腦膜動脈平滑肌上的α受體，使血管收縮，劑量依賴性地降低大腦皮層、皮層下結構和丘腦區域的腦血流，同時降低腦氧耗，維持了腦氧供需平衡。

本研究顯示，D組于T2、T3時的SjvO2較C組高，而Da-jvO2、CERO2則低于C組，提示在CPB下施行心臟瓣膜手術時，右美托咪定可降低患者的腦氧代謝率，減少腦氧耗，改善腦氧合，提高腦組織對缺氧的耐受性，提供一定的腦保護作用。

綜上所述，右美托咪定可降低CPB下心臟瓣膜置換術患者S-100β蛋白和NSE濃度，改善腦氧供需平衡，減輕腦損傷，發揮了一定的腦保護效應。

參考文獻

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[9]林蓉，張富平.局部腦氧飽和度監測在術后認知功能障礙方面的應用[J].醫學研究生學報，2010，23（1）：102-104.

[10] Soustiel J F，Sviri G E，Mahamid E，et al.Cerebral blood flow and metabolism following decompressive craniectomy for control of increased intracranial pressure[J].Neurosurgery，2010，67（1）：65-72.

[11] 戚巖，趙建輝，馬朋羽，等.右美托咪定對顱內動脈瘤栓塞術患者術后早期腦氧代謝的影響[J].河北醫藥，2013，3（12）：663-664.

[12] Prielipp R C，Wall M H，Tobin T R，et al.Dexmedetomidine induced sedation in volunteers decreases regional and global cerebral blood flow[J].Anesth Analg，2002，95（4）：1052-1059.

（收稿日期：2014-03-19） （本文編輯：陳丹云）

2 結果

兩組患者年齡、性別構成、體質量、身高、左室射血分數、心功能分級、體外循環時間、主動脈阻斷時間等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

兩組患者血漿S-100β蛋白和NSE濃度于T1時點均在正常范圍，T2～T5時點升高（P<0.05或P<0.01），兩組于T2～T5時點比較，D組較C組值低（P<0.05），見表2。

兩組患者的SjvO2、Da-jvO2和CERO2值在T1時點的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。D組的SjvO2于T2、T3時點，C組的SjvO2于T2時點均較T1時升高（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組數值較C組高（P<0.05）。兩組的Da-jvO2和CERO2于T2、T3時點均較T1時降低（P<0.05），T2、T3時點兩組比較，D組的數值較C組低（P<0.05），見表3。

3 討論

心臟瓣膜置換術由于需要在體外循環下實施手術，非生理性的血液氧合與灌注，腦局部的缺血缺氧、腦栓塞及其引發的炎癥介質和細胞級聯反應，均可造成中樞神經系統的損傷。尋求合適的腦保護措施，可在一定程度上減輕CPB術后的腦功能受損。

S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要存在于神經星形膠質細胞、少突膠質細胞和施萬細胞中。在缺血性腦損傷早期，神經膠質細胞被激活，反應性增生，隨后由于細胞壞死，釋放出S-100β。腦脊液及血漿中的S-100β蛋白具有神經組織特異性。NSE是神經元損傷的標志酶，存在于腦神經細胞和神經內分泌細胞的胞漿中。聯合檢測S-100β蛋白和NSE是目前評價缺血性腦損傷和判斷預后的敏感指標[3-4]。

本研究中，兩組患者手術后S-100β蛋白和NSE水平均較術前增加，表明由于手術的創傷，加重了神經系統的繼發性損害，但D組升高的幅度較小，提示Dex在一定程度上抑制了S-100β蛋白和NSE的生成，減輕了CPB對患者神經的損傷，減少了圍術期神經系統并發癥的發生。其可能的機制為：（1）Dex降低了興奮性氨基酸的毒性，加速興奮性神經遞質谷氨酸鹽的清除；（2）Dex可上調抗凋亡蛋白和下調促凋亡蛋白的表達來提高神經細胞的生存質量和數量；（3）Dex可抗氧化應激反應，抑制腦損傷炎性因子的產生，穩定腦細胞功能[5]。

腦組織的氧合狀況取決于動脈血的氧合及腦血流與腦氧耗是否匹配[6]。頸內靜脈球部血液由腦靜脈直接引流而至，臨床上常用頸內靜脈球部血液代替腦靜脈血測定其SjvO2[7]。SjvO2反映的是腦氧供與腦血流的關系，Da-jvO2則反映了腦攝取氧的能力，CERO2的意義與Da-jvO2相近，但不受Hb的影響，因此更適合用于評估腦氧代謝的變化狀況[8-10]。

有研究表明，術中靜脈輸注右美托咪定0.5 μg/（kg·h）可降低顱內動脈瘤血管內栓塞術患者術后早期腦氧代謝，有助于維持腦氧供需平衡，對腦組織有保護作用[11]。Prielipp[12]的研究認為，右美托咪定直接作用于Wills動脈環，小動脈和軟腦膜動脈平滑肌上的α受體，使血管收縮，劑量依賴性地降低大腦皮層、皮層下結構和丘腦區域的腦血流，同時降低腦氧耗，維持了腦氧供需平衡。

本研究顯示，D組于T2、T3時的SjvO2較C組高，而Da-jvO2、CERO2則低于C組，提示在CPB下施行心臟瓣膜手術時，右美托咪定可降低患者的腦氧代謝率，減少腦氧耗，改善腦氧合，提高腦組織對缺氧的耐受性，提供一定的腦保護作用。

綜上所述，右美托咪定可降低CPB下心臟瓣膜置換術患者S-100β蛋白和NSE濃度，改善腦氧供需平衡，減輕腦損傷，發揮了一定的腦保護效應。

參考文獻

[1] Hogue C W Jr，Palin C A，Arrowsmith J E.Cardiopulmonary bypass management and neurologic outcomes：an evidence-based appraisal of current practices[J].Anesth Analg，2006，103（23）：21-37.

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[6] 魏兵華，李長科，徐明清，等.右美托咪定對全麻老年患者腦氧代謝的影響[J].中華麻醉學雜志，2013，10（33）：1177-1179.

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[11] 戚巖，趙建輝，馬朋羽，等.右美托咪定對顱內動脈瘤栓塞術患者術后早期腦氧代謝的影響[J].河北醫藥，2013，3（12）：663-664.

[12] Prielipp R C，Wall M H，Tobin T R，et al.Dexmedetomidine induced sedation in volunteers decreases regional and global cerebral blood flow[J].Anesth Analg，2002，95（4）：1052-1059.

（收稿日期：2014-03-19） （本文編輯：陳丹云）