二甲雙胍聯合鈣劑對老年2型糖尿病患者骨代謝的影響

李曉艷，何 蓉,姜友昭

0 引言

近年來，糖尿病的發病率日益升高，其不僅會對心血管、腎臟、眼等重要臟器和組織造成損害，還明顯增加了骨質疏松性骨折的發生風險[1-2]，但糖尿病對骨代謝影響的具體機制目前尚不明確。動物試驗發現，臨床降糖藥二甲雙胍不但能預防糖尿病導致的長骨微結構改變[3]；還對胰島素抵抗小鼠的骨骼產生有益影響[4]。二甲雙胍對糖尿病患者骨代謝的研究已有報道，但未見二甲雙胍和鈣劑聯合治療對老年2型糖尿病患者骨代謝影響的相關研究。筆者觀察二甲雙胍與鈣劑聯合治療對老年2型糖尿病患者骨代謝的影響，現報道如下。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 選擇2012年1月至2013年12月的60歲以上并初次診斷為2型糖尿病的患者。入選標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準的初發2型糖尿病患者；②無嚴重心腦血管疾病，如腦梗死、心梗死等；③無甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進癥和Cushing綜合征等；④無高血壓；⑤無惡性腫瘤、風濕免疫疾病等；⑥無肝功能和腎功能損害(血清肌酸酐>110 mmol/L)；⑦無酗酒和嗜煙史(吸煙>10支/d)；⑧無異常尿白蛋白分泌(尿白蛋白>30 mg/24 h)；⑨尚未服用糖皮質激素、苯妥英鈉等影響鈣和骨代謝的藥物，以及含有維生素D及其衍生物的產品、鈣和鎂。排除標準：①入組后預計會接受影響糖代謝藥物(系統性應用糖皮質激素受體阻滯劑和單胺氧化酶抑制劑等)者；②既往曾參與本試驗者。本研究方案經醫學倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 分組 采用隨機表法將入選的90例2型糖尿病患者分為二甲雙胍組、聯合組，共觀察24周，并于入組后的4、8、16和24周進行隨訪，進行有效性和安全性評價；兩組患者均在飲食控制和合理運動的基礎上用藥。二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)的起始用量為500 mg/d，觀察期間根據患者空腹血糖水平可增加至2 000 mg/d；鈣劑補充：1 000 mg/d(咸陽步長制藥有限公司)。兩組中途無脫落病例，均完成研究。

1.3 指標測定 在入院第1天早晨用真空采血管留取患者的血樣，在1 500 g下離心10 min，吸取血清并儲存于-20 ℃冰箱中待用；試驗開始前，測定所有患者的骨密度。治療24周后，各組患者于早晨留取血樣。測定指標如下：①空腹血糖：用葡萄糖氧化酶法檢測；②糖化血紅蛋白(HbA1c)：采用高效液相色譜法測定；③血壓：同一天內3次不同時間測定血壓后，取血壓平均值；④血清鈣、磷酸鹽和肌酸酐水平：用全自動生化儀檢測；⑤骨鈣素：用電化學發光法測定(羅氏診斷試劑盒)；⑥骨密度：用美國ALARA公司的骨密度儀測定患者非習慣性用手的第2、3、4手指，并取3個手指骨密度的平均值。

2 結果

2.1 兩組入選患者的基本情況 見表1。由表1可見,治療前，二甲雙胍組、聯合組患者的年齡、體重、BMI、HbA1c水平、血鈣、磷酸鹽、骨鈣素和血肌酸酐水平比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

表1 兩組入選患者的基本情況比較

2.2 療效指標評價

2.2.1 兩組患者治療24周后各項指標比較 聯合組的血清硬化蛋白水平明顯高于二甲雙胍組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療24周后的各項指標比較

2.2.2 兩組患者治療前后骨代謝相關指標比較 見表3。從表3可見，治療前，兩組患者的骨密度比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，聯合組患者血清Ⅰ型膠原C端肽酶和血鈣水平明顯降低,骨鈣素水平均明顯升高(P<0.05)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后骨代謝相關指標比較

2.2.3 血鈣與血清型膠原C端肽酶交聯變化的關系 見圖1。由圖1可見，所有患者的血鈣水平與血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯的變化沒有顯著相關(r=0.12，P=0.31)。

圖1 血鈣與血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯相關性分析

2.2.4 血鈣與血清骨鈣素變化的關系 見圖2。由圖2可見，所有患者的血鈣水平與骨鈣素水平的變化明顯相關(r=0.036，P=0.002)，并且骨鈣素水平隨著血鈣水平的增加而增加。

圖2 血鈣與血清骨鈣素相關性分析

2.3 安全性評價 兩組患者治療24周內均未報告嚴重低血糖事件或高血糖事件，未發現嚴重不良反應事件。

4 討論

2型糖尿病患者骨質疏松和骨折的發病率明顯增高[5-6]，而骨質疏松后發生骨折使老年糖尿病患者的死亡率明顯增加。其次，糖尿病患者骨質疏松和相關的骨折一直被臨床所低估[7]。因此，研究降糖藥對骨代謝的影響具有現實意義。

骨吸收和骨形成可通過血清、尿中的一些參數來反映，這些標志物中一些是與骨形成相關的酶，另一些是骨形成或吸收過程中釋放進入循環血中的骨成分。血清中的骨鈣素是由成骨細胞分泌并在骨吸收過程中由骨基質釋放，其水平能特異性地反映骨形成情況；血清硬化蛋白是骨細胞合成的一種糖蛋白，能減少骨形成[8]。骨有機基質中Ⅰ型膠原占90%以上，骨吸收過程中Ⅰ型膠原降解，釋放出的小肽片段從尿中排出，血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯具有特異性，所以，目前血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯是骨吸收的標志物。橫斷面研究發現，血清骨鈣素濃度與血清葡萄糖水平呈相反比例[9]。此外，Mai等[10]研究發現，二甲雙胍能刺激卵巢切除大鼠的骨鈣素產生。體外研究發現，二甲雙胍還能減弱高糖對成骨細胞增殖抑制的影響[11]。有報道，二甲雙胍能激活細胞外信號調節激酶1/2和一氧化氮合成酶，直接刺激成骨細胞增生[12]。本研究結果顯示，經過二甲雙胍單獨治療后，血清骨鈣素水平明顯增加，但對骨密度、血清Ⅰ型膠原C端肽酶和血鈣水平沒有明顯影響。而聯合組患者骨形成標志物-骨鈣素水平明顯增加，而血清硬化蛋白明顯降低，并且骨吸收標志物血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯明顯降低。表明二甲雙胍和鈣劑聯合治療能通過增加骨形成和抑制骨吸收對骨起保護作用。對血鈣水平與血清Ⅰ型膠原C端肽酶交聯和骨鈣素水平的進一步分析顯示，血鈣與骨鈣素水平具有正相關關系。暗示補鈣后血鈣水平的升高伴隨骨鈣素水平增加。此外,補充鈣劑不影響二甲雙胍的療效。

綜上所述，二甲雙胍和鈣聯合治療可能對老年2型糖尿病患者的骨具有保護作用，本研究結果有待于更大規模的人群試驗進一步驗證，具體機制有待深入研究。

參考文獻：

[1] Vestergaard P.Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes-a meta-analysis[J].Osteoporos Int,2007,18(4):427-444.

[2] Chen HL,Deng LL,Li JF.Prevalence of Osteoporosis and its associated factors among older men with type 2 diabetes[J].Int J Endocrinol,2013:285729.

[3] Tolosa MJ,Chuguransky SR,Sedlinsky C,et al.Insulin-deficient diabetes-induced bone microarchitecture alterations are associated with a decrease in the osteogenic potential of bone marrow progenitor cells:preventive effects of metformin[J].Diabetes Res Clin Pract,2013,101(2):177-186.

[4] Wang C,Li H,Chen SG,et al.The skeletal effects of thiazolidinedione and metformin on insulin-resistant mice[J].J Bone Miner Metab,2012,30(6):630-637.

[5] Hofbauer LC,Brueck CC,Singh SK,et al.Osteoporosis in patients with diabetes mellitus[J].J Bone Miner Res,2007,22(9):1317-1328.

[6] Abdulameer SA,Sulaiman SA,Hassali MA,et al.Osteoporosis and type 2 diabetes mellitus:what do we know,and what we can do[J].Patient Prefer Adherence,2012,6:435-448.

[7] Leidig-Bruckner G,Grobholz S,Bruckner T,et al.Prevalence and determinants of osteoporosis in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus[J].BMC Endocr Disord,2014,14:33.

[8] VanBezooijen RL,Roelen BA,Visser A,et al.Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation,but not a classical BMP antagonist[J].J Exp Med,2004,199(6):805-814.

[9] Starup-Linde J,Eriksen SA,Lykkeboe S,et al.Biochemical markers of bone turnover in diabetes patients-a meta-analysis,and a methodological study on the effects of glucose on bone markers[J].Osteoporos,2014,25(6):1697-1708.

[10]Mai QG,Zhang ZM,Xu S,et al.Metformin stimulates osteoprotegerin and reduces RANKL expression in osteoblasts and ovariectomized rats[J].J Cell Biochem,2011,112(10):2902-2909.

[11]Shao X,Cao X,Song G,et al.Metformin rescues the MG63 osteoblasts against the effect of high glucose on proliferation[J].J Diabetes Res,2014：453940.

[12]Cortizo AM,Sedlinsky C,Mccarthy AD,et al.Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblasts in culture[J].Eur J Pharmacol,2006,536(1-2):38-46.