表柔比星與絲裂霉素膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的療效對比分析

朱乾浩，劉偉華

0 引言

目前，膀胱癌已成為臨床最常見的腫瘤之一，國內男性膀胱癌發病率在全身腫瘤發病率排序中占第8位[1-2]，嚴重影響患者的生命安全及生活質量，并帶來極大的負擔[3]。臨床治療膀胱癌多采取手術方式，但其術后復發問題一直是泌尿外科的常見難題。隨著研究加深、理念改變及藥物發展，臨床已有多種方式應用于其復發預防，其中，膀胱內灌注化療的臨床應用較為廣泛，絲裂霉素、吡柔比星、表柔比星等均適用。研究表明，表柔比星作為抗腫瘤藥物阿霉素的衍生物，應用于淺表性膀胱癌術后復發預防效果較佳[4]，本研究旨在探討其與絲裂霉素效果的差異，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院2011年1月至2012年12月淺表性膀胱癌患者60例，均經患者及家屬知情同意，且符合倫理委員會基本要求。男35例，女25例，年齡45～69歲，平均(56.3±9.4)歲。60例患者均接受手術治療，經病理檢查符合淺表性膀胱癌診斷標準。60例患者隨機分為2組，觀察組30例，男18例，女12例，平均年齡(57.3±9.1)歲；單發22例，多發8例；腫瘤分級：TaG1 9例(30.0%)，TaG2 7例(23.3%)，T1G1 9例(30.0%)，TaG2 5例(16.7%)；手術方式：經尿道膀胱腫瘤電切術23例(76.7%)，膀胱部分切除術7例(23.3%)。對照組30例，男19例，女11例，平均年齡(55.4±9.7)歲；單發23例，多發7例；腫瘤分級：TaG1 8例(26.7%)，TaG2 9例(30.0%)，T1G1 7例(23.3%)，TaG2 6例(20.0%)；手術方式：經尿道膀胱腫瘤電切術24例(80.0%)，膀胱部分切除術6例(20.0%)。兩組患者性別構成、年齡、手術時間、腫瘤分級、合并疾病等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者腫瘤直徑比較見表1。

表1 兩組患者腫瘤直徑比較(例)

1.2 病例入選標準 ①患者年齡18～80歲；②均符合淺表性膀胱癌診斷標準，且均為首次入院診斷，既往未接受膀胱癌治療；③患者簽署知情同意；④相同手術醫生。

1.3 排除標準 ①年齡<18歲，或>80歲；②合并泌尿道感染、先天性心臟病、嚴重肝腎功能不全等；③本研究中所用藥物過敏者。

1.4 方法 60例患者入院后，完善相關檢查，血常規、尿常規、大便常規、血生化、心電圖等。均接受手術治療。觀察組采取表柔比星(浙江海正藥業股份有限公司，批號：131014，規格：10 mg，國藥準字：H19990280)膀胱灌注預防膀胱癌復發治療，于術后1周開始藥物灌注，40 mg表柔比星+生理鹽水50 mL，每周1次，堅持8周，以后每月檢測1次，持續1年。對照組給予絲裂霉素(協和發酵麒麟株式會社富士工廠，批號：467AJG01，國藥準字：H20090868)膀胱灌注治療，40 mg絲裂霉素+生理鹽水50 mL，每周1次，堅持8周，以后每月檢測1次，持續1年。所有患者行藥物灌注前均需排空膀胱，且適量水分攝入限制，灌入藥物后迅速夾閉導尿管，并于間隔15 min改變體位，利于藥物充分接觸膀胱粘膜。60例患者均隨訪1年。

1.5 觀察指標 ①治療后，每月隨訪1次，每3個月行1次膀胱鏡檢，必要時行組織病理學檢查，觀察比較患者復發率；②隨訪期間隨時記錄患者不良反應發生率，如化學性膀胱炎、尿路感染、過敏等，并于每次灌注前檢查肝腎功能，以評估其變化，同時比較膀胱局部反應；③比較復發患者無病間期差異。

1.6 評定療效標準 ①無病間期：指術后至第1次膀胱鏡或組織病理學檢查陽性診斷為膀胱癌復發的時間[5]。②膀胱局部反應分級依據WHO制定標準，Ⅰ級：不需治療的排尿困難或者鏡下血尿；Ⅱ級：肉眼血尿或需要治療的排尿困難；Ⅲ級：患者因血尿導致貧血，或出現膀胱刺激征，且時間超過1周，甚至出現頑固性膀胱痙攣[6-7]。

1.7 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者復發率比較 觀察組復發率顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者復發率比較(例)

2.2 兩組無病間期比較 觀察組的2例復發患者的無病間期分別為6、9個月，兩組無病間期比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組無病間期比較(例)

2.3 兩組不良反應比較 主要為膀胱局部毒性反應，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組(P<0.05)。兩組均未發生肝腎功能異常。見表4。

表4 兩組不良反應比較(例，%)

3 討論

膀胱癌發病率較高，已成為成人泌尿系統最為常見的惡性腫瘤之一，臨床多采取手術方式治療。有報道，雖然大部分膀胱腫瘤可經手術切除方式而治愈，但其術后復發率一直較高，可達50%～70%，且復發多發生在手術后2年內[8]。研究表明，膀胱癌術后復發的高危因素較多，手術未完整切除病灶、腫瘤殘余，膀胱黏膜上皮持續接觸致癌物質，腫瘤細胞脫落、種植及腫瘤呈多中心生長等均為重要因素[9]。隨著研究深入，臨床極為重視術后復發的預防，術后膀胱灌注化療方法為重要的預防復發的手段之一[10]。

選擇效果較佳、療效確切且副作用較少的灌注藥物一直是臨床研究的熱點。絲裂霉素應用時間長，效果肯定。絲裂霉素為細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，可致DNA解聚，導致DNA復制受阻[11]。有報道，絲裂霉素灌注治療效果較佳，可于術后立即用藥，但刺激性大，毒性反應發生率較高，可引起膀胱容量縮小及化學性膀胱炎等，且耐藥性較強[12]。羥喜樹堿(HCPT)為較新的抗腫瘤藥物，從中國喜樹中提取而得，為選擇性DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，抗癌作用較為確切，且抗癌譜較寬，對于增殖細胞較為敏感，但不被膀胱黏膜吸收，限制其療效[13]。卡介苗在治療原位癌、復發預防等方面均有重要作用。表柔比星為臨床新研制的新型蒽環類抗腫瘤藥物，為阿霉素衍生物、細胞周期非特異性藥物，化學結構特征為阿霉素的4′位置的羥基由順位變為反位[14]。表柔比星可進入核內與DNA結合，抑制聚合酶，進而導致DNA復制、轉錄受到抑制，最終發揮抗腫瘤作用。與絲裂霉素、阿霉素等比較，表柔比星的抗癌活性更強，抗癌譜較廣，親脂性較高，耐藥性發生率較低。表柔比星可迅速到達膀胱上皮內，短時間內升至有效藥物濃度，且具有腫瘤組織靶向分布特點，可最大程度發揮抗腫瘤作用。有報道，多次灌注表柔比星的膀胱癌術后復發率為18.2%(6/33)，顯著低于單次灌注組(22.2%，8/36)，且低于絲裂霉素組(21.9%，7/32)，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明多次灌注的療效更佳[15]。膀胱腫瘤術后復發可能與多方面多中心生長因素有關，單次灌注方案并不能取得滿意效果。雖然50 mg多次灌注組、40 mg多次灌注組的術后復發率比較差異無統計學意義，但研究發現，高濃度治療的不良反應發生率更高，安全性較差。本研究多次灌注表柔比星預防淺表性膀胱癌，經隨訪，復發率為6.7%(2例)，明顯低于絲裂霉素組(P<0.05)，與上述結果較為一致。

藥物灌注治療的效果較好，但其不良反應(膀胱刺激征、低熱、乏力、尿路刺激癥狀等)仍為臨床所關注[16]。本研究結果顯示，表柔比星組的不良反應發生率顯著低于絲裂霉素組，表明表柔比星在取得更好效果的同時，術后不良反應更少，安全性更高。

綜上所述，表柔比星膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的效果較好，且不良反應較少，臨床應用更為安全，具有重要臨床價值。

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