己酮可可堿治療重癥酒精性肝炎的前瞻性臨床研究

林素芳

0 引言

重癥酒精性肝炎(Severe alcoholic hepatitis，SAH)[1]是指酒精性肝炎患者出現肝功能衰竭的表現，如凝血機制障礙、黃疸、肝性腦病、急性腎功能衰竭、上消化道出血等，常伴有內毒素血癥。其發病機制主要是炎癥介質導致肝纖維化，進而發展為肝硬化，影響肝臟功能。研究表明，糖皮質激素可改善SAH患者的生存率，但由于其嚴重的不良反應而限制了其廣泛應用[2]。己酮可可堿是目前臨床中用于改善缺血性中風后腦循環的藥物，不良反應小，細胞培養表明[3]，它具有抗炎和抗纖維化功能，能夠阻止肝星形細胞的激活,但在臨床治療SAH方面尚缺乏報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月至2012年1月溫嶺市某醫院就診的SAH患者為研究對象，進行隨機、對照、雙盲的前瞻性臨床研究。納入標準：①符合SAH診斷標準(每天酒精攝入量大于50 g/L；Maddrey判別函數≥32；AST∶ALT>2∶1，AST<500 U/L，ALT<200 U/L)；②愿意參加試驗，并簽署知情同意書；③長期在我院隨訪。排除標準：①自身免疫性肝病、急慢性病毒性肝炎等其他原因肝損傷；②已戒酒1月以上；③納入前1月內有感染性疾病、肝腎綜合征、腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法 采用隨機數字表法隨機分成觀察組和對照組，觀察組使用己酮可可堿腸溶片(廣州貝氏藥業有限公司；批號：H10973009；規格：0.1 g/片；用法：0.4 g/次，3次/d；療程：12周)治療；對照組予醋酸潑尼松龍片(上海醫藥集團有限公司信誼制藥總；批號：H31020771；規格：5 mg/片；用法：40 mg/次，1次/d；療程：12周)治療。

1.2.2 觀察指標 比較治療結束后兩組血液生化指標(肝功能、腎功能、凝血功能、電解質)，疾病轉歸(死亡或好轉)、死亡原因(肝腎綜合征、膿毒癥、消化道出血、腦病、原因不明)及時間，藥物不良反應(惡心嘔吐、消化不良、膿毒癥、腹水、糖耐量異常、深靜脈血栓、胰腺炎等)的差別。

2 結果

2.1 兩組基線情況比較 兩組年齡、男女比例、腹水比例、腦病比例、MDF、白細胞計數、血鈉、血鉀、血肌酐、尿素氮、總膽紅素、白蛋白、ALT、INR等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線情況比較

2.2 兩組預后比較 觀察組死亡5例(11.36%)，主要死亡原因為消化道出血、肝腎綜合征和膿毒癥；對照組死亡16例(36.36%)，主要死亡原因為肝腎綜合征、消化道出血、膿毒癥和腦病。兩組死亡率比較差異有統計學意義(χ2=7.568，P=0.006)。見表2。

表2 觀察組和對照組死亡原因比較(例)

2.3 觀察組和對照組的生存分析 應用Kaplan-Meier風險模型進行生存分析顯示，觀察組生存率顯著優于對照組。見圖1。

圖1 觀察組和對照組患者的生存曲線圖

2.4 兩組并發癥及藥物不良反應比較 觀察組惡心嘔吐發生率(79.55%)顯著高于對照組(54.55%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=6.233，P=0.013)；觀察組肝腎綜合征發生率(2.27%)顯著低于對照組(15.91%)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=4.950，P=0.026)；兩組消化不良、消化道出血、膿毒癥發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組未發生腦病、惡性腹水、糖耐量異常、深靜脈血栓、胰腺炎等嚴重的不良反應和并發癥，對照組均有發生。見表3。

表3 觀察組和對照組并發癥或藥物不良反應的比較(例)

3 討論

酒精性肝炎的發病機制至今未明，目前研究認為，氧化應激和硝化應激在酒精性肝炎的發病過程中起重要作用，尤其是染色體P450 2E1在線粒體應激和分裂中的作用至關重要[4-6]。通過TNF受體P55信號途徑所致的TNF-α增多在酒精所致的肝脂肪細胞變性和炎癥過程中起重要作用[7]。己酮可可堿是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，具有抗炎和抗纖維化功能[8]。美國指南[9]推薦MDF≥32，如果有糖皮質激素治療的禁忌證,可考慮己酮可可堿治療。但在國內這方面研究極少。

本研究通過隨機、雙盲、對照的研究方法，發現觀察組患者的死亡率(11.36%)顯著低于對照組(36.36%)，生存分析也提示觀察組患者具有更高的生存率。觀察組肝腎綜合征、膿毒癥、消化道出血和腦病等嚴重并發癥顯著低于對照組，表明該藥可以大大降低致死性并發癥的發生。兩組均出現惡心、嘔吐、消化不良和消化道出血等消化系統不良反應，但觀察組發生率更高，但未發生惡心腹水、糖耐量異常、深靜脈血栓、胰腺炎等嚴重的不良反應和并發癥，顯著優于對照組。可見，觀察組之所以具有較低的死亡率，可能由于其可以降低嚴重并發癥的發生率。

當然，本試驗存在著一定的缺陷，源于臨床研究倫理學問題，未獲得更多的血液標本，未能檢測TNF-α等炎癥介質，未能闡述己酮可可堿的作用機制。而且，目前缺乏這方面的臨床研究，也無法與其他研究進行對比分析。但本研究至少表明酮可可堿治療SAH的短期療效是值得肯定的，可以降低肝腎綜合征、消化道出血等炎癥并發癥的發生率，但其高發的消化系統不良反應仍值得關注。

參考文獻：

[1] Halegoua-De Marzio DL,Fenkel JM.Treatment of severe alcoholic hepatitis with corticosteroids and pentoxifylline[J].JAMA,2013,310(10):1029-1030.

[2] Potts JR,Goubet S,Heneghan MA,et al.Determinants of long-term outcome in severe alcoholic hepatitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2013,38(6):584-595.

[3] Lee KS,Cottam HB,Houglum K,et al.Pentoxifylline blocks hepatic stellate cell activation independently of phosphodiesterase inhibitory activity[J].Am J Physiol,1997,273(5):1094-1100.

[4] 鄔升,鄭世華,仝巧云.酒精性肝病發病機制的研究進展[J].實用醫學雜志,2013,29(12):2049-2050.

[5] Reuben A.Alcohol and the liver[J].Curr Opin Gastroenterol,2008,24(3):328-338.

[6] 佟靜,王穎,王炳元.酒精性肝病發生及其與嚴重程度的相關性研究[J].中國醫師雜志,2013,15(2):156-158.

[7] Zhao XJ,Dong Q,Bindas J,et al.TRIF and IRF-3 binding to the TNF promoter results in macrophage TNF dysregulation and steatosis induced by chronic ethanol[J].J Immunol,2008,181(5):3049-3056.

[8] Mathurin P,Louvet A,Duhamel A,et al.Prednisolone with vs without pentoxifylline and survival of patients with severe alcoholic hepatitis:a randomized clinical trial[J].JAMA,2013,310(10):1033-1041.

[9] O'Shea RS,Dasarathy S,McCullough AJ.Alcoholic liver disease[J].Hepatology,2010,51(1):307-328.