氟馬西尼在不同年齡組婦科腔鏡患者全麻后清醒恢復中的作用

范開明，萬震威，李長科

0 引言

腔鏡手術由于創傷小，出血少，術后疼痛輕，且對機體內環境的穩定作用及免疫影響小，能減少住院天數等優點，而越來越受到患者的歡迎。但術中體位、人工氣腹對可對機體的呼吸、循環系統產生一定的影響，甚至可導致高碳酸血癥和心臟前后負荷的改變。因此，麻醉管理也較為復雜。為保證患者術中安全，減少并發癥，現階段主要以氣管內插管全身麻醉的麻醉方式來完成這一手術。婦科手術主要集中于下腹部盆腔內進行，腔鏡的應用大大減短了手術時間，但全麻的方式導致術后清醒恢復仍需要一定的時間。現階段的靜吸復合全麻中，咪噠唑侖等苯二氮艸卓類的鎮靜藥因在復合靜脈中的重要作用而得到廣泛應用，也因其有相應的特效拮抗藥氟馬西尼而使其更具優勢。氟馬西尼因化學結構與苯二氮艸卓類結構相似，能迅速有效地拮抗后者的鎮靜作用，但也可發生催醒后再抑制的現象［1］。在肝腎功能正常的患者，起鎮靜、鎮痛、肌松、麻醉作用的藥物都能在一定的時間段內代謝并排泄，而神志的及早恢復，在全麻后復蘇中無疑占主導地位。一般而言，年老患者代謝功能差于年輕患者，因而是否年老患者使用氟馬西尼催醒后，其產生再抑制的現象就會增多呢?在麻醉后恢復室應用氟馬西尼時，在嚴密監護下，可縮短手術流程，提高病床的周轉率。婦科手術患者年齡跨度較大，通過微創手術的治療手段日益普及，本研究擬觀察氟馬西尼用于不同年齡階段的婦科腔鏡全麻手術患者術后催醒時，在清醒恢復過程中是否具有差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經醫院醫學研究倫理委員會同意，隨機選取不同年齡階段擇期行全麻下婦科腔鏡手術患者(ASAⅠ～Ⅱ)共60例，其中最小者17歲，最大者68歲，腹腔鏡下全/部分子宮切除術48例，子宮肌瘤剔除術6例，腹腔內腫物摘除術6例，身高151～170 cm，體重39～68 kg，手術時間40～180 min，按17歲≤年齡≤30歲和45歲≤年齡≤68歲兩個年齡段分為Y組和O組。入選者均簽具知情同意書，并排除心、肺、肝、腎等重大器官疾病以及近期內有苯二氮艸卓類藥物用藥史。

1.2 方法 所有患者均無麻醉相關的術前用藥，術前禁食4 h，禁飲2 h。入手術室后行心電圖(ECG)、血壓(BP)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)等無創監護。開放外周靜脈靜滴乳酸鈉林格氏液和6%羥乙基淀粉，術中晶體與膠體容積比例為2∶1。麻醉誘導以咪噠唑侖0.06 mg/kg(力月西，10 mg/2 mL，江蘇恩華藥業)、枸椽酸芬太尼0.004 mg/kg(0.1 mg/2 mL，湖北宜昌人福藥業)、苯磺酸阿曲庫銨0.8 mg/kg(卡肌寧，25 mg/支，湖北鑫源藥業)、丙泊酚 2 mg/kg(迪士寧，200 mg/20 mL，廣東康博藥業)靜脈注射，置入ID 7.0～7.5加強型氣管內導管后，接麻醉機行間歇正壓通氣(IPPV)，并按 50 μg/(kg·min)泵入丙泊酚、間斷注入芬太尼和阿曲庫銨維持適宜麻醉深度。手術結束前20 min，停用芬太尼和阿曲庫銨;結束前10 min，停用丙泊酚。由麻醉助手記錄患者在術中的總出血量、枸椽酸芬太尼的使用總量、手術過程持續時間等資料。術畢患者帶呼吸囊送至麻醉后恢復室(PACU)繼行IPPV，兩組患者均給予氟馬西尼(0.01 mg/kg)靜注，并嚴密觀察患者。當停機后自主呼吸達標［潮氣量達6 mL/kg以上、SpO2＞95%、呼吸頻率(RR)12～24次/min］，能按指令睜眼、握手，拔除氣管內導管，吸除氣道分泌物，并嚴密觀察有無再抑制及氣道不暢情況。如果出現舌根后墜，以口咽通氣道置入開放氣道。

1.3 觀察指標 兩組患者手術結束送入恢復室即行腦電雙頻指數(BIS)監測，記錄此刻(T0)的BIS值;進入恢復室后完成常規的BP、HR、SpO2監護，繼續呼吸支持后立即按0.01 mg/kg給予氟馬西尼靜注，并記錄注藥2、10、30、60 min后4個時點(T1、T2、T3、T4)的 BIS 值。由恢復室麻醉護士記錄所有患者的自主呼吸恢復時間、拔管時間，拔管后需仔細觀察氣道通暢情況，并記錄需要置入口咽通氣道的患者數。置入口咽通氣道的標準:排除呼吸道分泌物的阻塞，由于舌根后墜或軟腭阻擋引起的上呼吸道梗阻導致呼吸困難，經喚醒患者后可自動解除。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件，計量數據用±s表示，對兩組患者的年齡、體重、身高狀況行t檢驗;組內不同時間點的比較用重復測量數據兩因素方差分析，在相同時間點兩組間指標比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者除年齡差別外，其體重、身高、術中失血量、芬太尼總用量、手術持續時間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者圍術期情況的比較(±s，n=30)

表1 兩組患者圍術期情況的比較(±s，n=30)

組別 年齡(歲)體重(kg)身高(cm)術中失血量(mL)芬太尼總用量手術時間(min)Y組24±6 56±11 159±5 80±34 0.7±0.15 90±25 O組59±10 59±9 157±8 79±38 0.7±0.12 92±22

2.2 兩組患者使用氟馬西尼后各時點BIS值的比較 組內比較，應用氟馬西尼后，兩組患者在給藥后2 min(T1)、10 min(T2)、30 min(T3)、60 min(T4)各時點BIS值均比T0(手術結術時)顯著提高，差異有統計學意義(P＜0.05);組間比較，兩組患者在T1、T2、T3、T4各時點BIS值比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者各時點BIS值的變化(±s，n=30)

表2 兩組患者各時點BIS值的變化(±s，n=30)

注:*與T0比較，P＜0.05

組別T0 T1 T2 T3 T4 Y組 51.4±1.8 53.9±2.8* 70.3±10.7* 76.8±8.8* 98.2±3.5*O組 50.9±2.1 53.7±2.6* 68.8±11.3* 75.6±7.9* 98.1±3.8*

2.3 兩組患者術后恢復情況比較 兩組患者使用氟馬西尼后自主呼吸恢復達標時間、拔管時間、需要使用輔助氣道的個體數的比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表3。

表3 兩組患者術后恢復情況的比較(±s，n=30)

表3 兩組患者術后恢復情況的比較(±s，n=30)

組別 自主呼吸達標時間 拔管時間 輔助氣道數Y組15 22 1 O組16 24 1

3 討論

氟馬西尼是20世紀70年代末合成的特異性BDZ拮抗藥，在未使用BDZ時，不產生BDZ相反效應，而在應用后，可拮抗其所有效應，包括抗焦慮、催眠、遺忘、肌松、抗驚厥等。臨床上觀察到，靜注后約1 min達最大效應，持續約90～120 min。既往有觀點認為，氟馬西尼不影響GABA遞質的傳導，本身沒有藥理活性。但氟馬西尼對BDZ受體有較強的親和力，一系列的臨床觀察也可以證實［2］，氟馬西尼可能是通過競爭性置換神經中樞的苯二氮艸卓類γ-氨基丁酸受體復合物中BDZs，通過自身與受體的結合，降低復合蛋白的活性，從而減少GABA的釋放，關閉氯離子通道，解除抑制性突觸后電位而興奮中樞，促使清醒恢復。

現階段使用的氣管內插管靜吸復合全麻中，除咪噠唑侖為苯二氮艸卓類鎮靜催眠藥外，靜脈全麻藥丙泊酚、依托咪酯，吸入全麻藥中的異氟醚、七氟醚并無BDZs。假設這些藥物也可通過與GABA受體的結合而發揮麻醉與鎮靜的作用，則氟馬西尼的使用是否也能促使應用這些麻醉藥物的個體產生中樞興奮而達催醒效果呢?近階段的研究［3-4］觀察到，結果是肯定的。Ashraf等［5］發現，在無術前給藥的患者給與氟馬西尼后，導致在丙泊酚與雷米芬太尼復合的靜脈全麻中腦電雙頻指數的增加，這可能歸因于氟馬西尼部分拮抗全麻藥的鎮靜作用。因此推測，雖然以前認為丙泊酚不是與γ-氨基丁酸上苯二氮唑接合的部位接合，但可能是氟馬西尼能通過某種方式與γ-氨基丁酸受體相互作用來逆轉丙泊酚的作用。早期報道認為，氟馬西尼缺乏內源活性，用過咪噠唑侖的患者使用0.3 mg的氟馬西尼后，可以恢復聽覺和大腦皮層體感誘發電位，但在苯二氮唑以外的其他藥物使用患者，則不能改變聲學和體感誘發皮層電位。實驗中觀察到的腦電雙頻指數誘變作用可以部分地歸因于其內在的中樞神經系統興奮劑的作用，這是因為氟馬西尼在較早時段內獲得了有顯著意義的組間差異性。雖然其前臨床上把氟馬西尼描述為具有逆轉苯二氮唑類藥內在活性能力的代表藥物，但這一研究表明，氟馬西尼可能具有一些固有的中樞神經系統興奮劑作用，從而導致其具有增強麻醉復蘇的作用。其他研究也證明，氟馬西尼在麻醉清醒中的作用，除主要用以拮抗苯二氮艸卓類藥物的抗焦慮、鎮靜、催眠、遺忘、肌松、抗驚厥等作用外，也可能對靜脈全麻藥丙泊酚［6］、依托咪酯［7］和吸入麻醉劑七氟醚［8］等能產生麻醉逆轉作用。

清醒后再抑制是麻醉后恢復室內較為常見的并發癥，如果觀察不嚴密，會造成嚴重后果。老年患者全麻后造成蘇醒延遲或再抑制現象可能與以下因素有關:①老年患者由于組織細胞退行性改變，肝腎功能的衰退，直接導致麻醉藥物代謝與排泄時間延長;②老年患者通氣功能和換氣功能的改變，在臨床麻醉后，更易于發生低氧血癥、高二氧化碳血癥和酸中毒;③老年患者神經系統呈退行性病變，儲備功能降低，妨礙神經系統的正常功能等。但一定年齡組范圍內能耐受手術的患者，臨床上并無顯著影響術后復蘇的報道，相反，一系列臨床觀察發現，在催醒過程中，催醒藥對老年患者也有有利的結果。韓學昌等［9］發現，氟馬西尼起效快，體內排泄迅速，持續時間短，對全麻術后患者的血流動力學引起的波動非常小。余學英等［10］通過對老年患者全憑靜脈麻醉后復蘇中使用氟馬西尼催醒的觀察，發現氟馬西尼能明顯提高清醒質量，且患者清醒期的心血管系統和呼吸系統均平穩無變化。嚴麗萍等［11］通過MMSE評分系統評估老年患者非心臟手術全麻后的狀況，也認為氟馬西尼可以促進老年患者術后早期的認知功能的恢復。

為縮短手術流程，在安全許可的范圍內盡早讓在手術室外等候的家屬與患者見面，減輕親屬的憂慮，獲取醫患的信任關系，我科一直嘗試使用新斯的明、納洛酮、氟馬西尼等藥物來有效地復蘇全麻術后患者。在這一對照觀察中，由于選取的研究對象是有年長患者，考慮到納洛酮的使用可能增快患者心率，甚至干擾血流動力學的穩定，新斯的明則一般需在肌松藥用后肌收縮恢復75%左右以上時使用，因此，剔除了這兩種藥物的使用，能更好地觀察氟馬西尼對腔鏡手術全麻后恢復中的作用。

由于腦電信號的生理特點，即腦電信號是一種非平穩時變信號，只取時域或頻域都不能完全反應其特征，BIS不僅包含了BSR和QUAZI時域和頻域特征BetaRatio，還使用了保留有相位的雙譜域分析SynchFastSlow，能最大程度反映患者麻醉程度。因此，在腦電信號異常或麻醉深度監測近期主要選用這一指標來分析［12］，即使在不同年齡組患者間分析也是適用的［13］。本研究發現，使用0.01 mg/kg的氟馬西尼靜注后2 min，即在較早時段(T1)，兩組患者的BIS值即與使用前(T0)的指標差異有統計學意義，這與Ashraf等的觀察結果相同;而歷經10 min(T2)、30 min(T3)后，Y組和O組患者的BIS值組間同一時點比較差異無統計學意義(P＞0.05)，可見年齡因素對麻醉后復蘇過程的清醒程度用藥后是一致的，直至60 min(T4)后。進一步對比蘇醒過程的各項判斷性觀察指標，Y組和O組患者的自主呼吸達標時間、拔除氣管內導管時間、需使用口咽通氣道的輔助氣道數差異均無統計學意義(P＞0.05)，這也與近期對老年患者使用氟馬西尼催醒的研究的結果一致［14］。

婦科腔鏡是能控制在較短時間范圍內的手術，結束主要的操作步驟后，即可及早停藥。本觀察中僅以單次劑量的藥物靜注來催醒，獲得良好催醒效果，因為婦科腔鏡手術麻醉時間短，停藥早，丙泊酚、阿曲庫銨本身作用時間短，因而藥物的蓄積少，其殘余作用也小。氟馬西尼起效快，盡管其作用時間相對較短，但在氟馬西尼有效的作用時間里，麻醉藥繼續經過肝腎持續分解排泄，直至不足以產生顯著的清醒后再抑制。

在本研究中，O組(年長組)患者最大年齡68歲，能相對輕松地耐受腔鏡手術，且現階段人們的體質隨生活水平提高而得以改善，而選取的樣本數也較局限，也許是導致術后都能較快蘇醒，使兩個年齡區間的患者在催醒過程中差異無統計學意義的原因。所以，年齡與藥物催醒的相關性，還有待于進一步的研究。

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