復方骨肽致藥物不良反應文獻分析

王素平，劉萬銀，廖長虹

0 引言

復方骨肽注射液是在骨肽注射液的基礎上與全蝎提取液采用現(xiàn)代生物工程技術(shù)制成的復方肽類制劑。含有有機鈣、磷、無機鈣、無機鹽、微量元素及骨形成蛋白(BMP)、骨原性生長因子(BDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-B)、成纖維細胞生長因子(FGF)等多種骨生長因子以及全蝎多肽提取物鎮(zhèn)痛肽、鎮(zhèn)痛抗炎肽(spp)，具有調(diào)節(jié)骨代謝和生長作用，能參與骨鈣的吸收和釋放，促進骨痂和新生血管的形成和抗炎鎮(zhèn)痛作用，療效明顯優(yōu)于骨肽注射液，總有效率達95%以上[1]，臨床主要用于治療風濕、類風濕性關節(jié)炎及各種骨病等。近年來，骨肽注射劑所致不良反應(ADR)在臨床中有系統(tǒng)性報道[1]，但復方骨肽較骨肽注射劑用于臨床較晚，國內(nèi)有關復方骨肽所致ADR多為個案報道，尚未檢索到系統(tǒng)性研究報道。本文對國內(nèi)近年來關于復方骨肽所致ADR的個案報道進行系統(tǒng)分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以復方骨肽(復方骨肽注射液、注射用復方骨肽)為關鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)字化期刊全文庫及手工在百度、谷歌等檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，年限為1994-2013年，語種為漢語。

1.2 文獻納入及排除標準 根據(jù)我國ADR因果關系評價標準，所有納入文獻的個案報道均為肯定或很可能，藥物用法用量、溶媒、給藥途徑等均符合藥物說明書的要求。排除：①非病例報道；②個案報道資料不全；③重復報道。

1.3 方法 查閱上述文獻中有關復方骨肽致ADR的病例，統(tǒng)計分析文獻年份，患者年齡、性別、用法用量及配伍輸液、過敏史、ADR出現(xiàn)時間、ADR的類型、主要臨床表現(xiàn)及治療愈合等，進行分類統(tǒng)計分析。

1.4 統(tǒng)計方法 計數(shù)資料采用百分數(shù)表示，采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻 共檢索到與復方骨肽相關的ADR文獻15篇[2-16]，其中2005年1篇、2006年1篇、2007年1篇、2009年2篇、2010年4篇、2011年1篇、2012年4篇、2013年2篇。結(jié)果表明，隨著復方骨肽在臨床應用的廣泛，ADR的安全性越來越被臨床關注。

2.2 性別分析 在25例患者中，男14例(56%)，女11例(44%)，經(jīng)檢驗差異無統(tǒng)計學(P>0.05)，見表1。說明ADR的發(fā)生與患者性別無關，這與文獻報道骨肽注射液致ADR不一致[1]。

2.3 年齡分布分析 25例患者中，年齡最大81歲，最小15歲。按按<18歲、19～39歲、40～69歲、≥70歲分類，結(jié)果表明，40～69歲患者更易發(fā)生ADR，經(jīng)檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1，可能因為使用復方骨肽的患者群以40～69歲為主。

2.4 發(fā)生時間分析 25例首次發(fā)生ADR的最短時間為5 min，最長為用藥第25天，其中6～30 min時發(fā)生ADR明顯高于其他時間(P<0.05)。

2.5 用法用量分析 25例患者中，單次用藥量30～225 mg，溶媒體積100 mL的3例(12%)，250 mL的15例(60%)，500 mL的7例(28%)，濃度為0.12～0.9 mg/mL。以5%葡萄糖注射液為溶媒的10例(40%)，0.9%氯化鈉注射液的11例(44%)，5%葡萄糖氯化鈉注射液的4例(16%)，經(jīng)檢驗以5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液為溶媒的ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明復方骨肽致ADR與用藥溶媒種類無關。

表1 復方骨肽致ADR的性別、年齡分布(例)

表2 復方骨肽致ADR的發(fā)生時間分布(例，%)

2.6 ADR類型及臨床表現(xiàn) 本文納入的25例病例中，有過敏史者5例，確認無過敏史者12例，過敏史不詳者8例。但25例患者的ADR主要為變態(tài)反應，主要表現(xiàn)：①過敏性休克，臨床表現(xiàn)為呼吸急促、口唇發(fā)紺、大汗淋漓、面色蒼白、血壓下降以及胸、腹、腰部劇痛。甚至呼吸、心搏驟停等，部分患者伴有惡心、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等癥狀。②類過敏休克反應，臨床表現(xiàn)為突發(fā)的心慌、胸悶、呼吸困難、惡心、嘔吐、煩躁不安，但血壓正常或稍降低，未有顯著循環(huán)衰竭及意識障礙。③皮膚變態(tài)反應，臨床表現(xiàn)為全身或局部蕁麻疹，皮疹或面色潮紅等。按累積全身器官分類，可累積中樞神經(jīng)、呼吸、消化及心血管等系統(tǒng)，見表3。

表3 ADR構(gòu)成與臨床表現(xiàn)(例)

2.7 典型病例

2.7.1 變態(tài)反應[8]患者，女，42歲，入院診斷：右雙踝骨折，右下脛腓分離。手術(shù)后為促進骨折愈合，給予5%葡萄糖注射液500 mL+復方骨肽注射液10 mL，靜脈滴注，qd。5 d后患者全身瘙癢，皮疹，全身有散在紅色丘疹，考慮為復方骨肽注射液所致變態(tài)反應，用復方骨肽注射液，并給予地塞米松磷酸鈉注射液l0 mg肌內(nèi)注射，馬來酸氯苯那敏40 mg，tid，po。過敏反應物無明顯改善，且有加重趨勢，給鹽酸異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射。次日加用鹽酸西替利嗪10 mg，bid，po；復方甘草酸苷片50 mg，tid，po；爐甘石洗液外涂患處；10%葡萄糖酸鈣20 mL和維生素C 1.0 g，qd，靜脈滴注；地塞米松磷酸鈉注射液10 mg肌內(nèi)注射，qd。次日查房，患者全身皮疹開始消退，停用地塞米松磷酸鈉注射液，仍用10%葡萄糖酸鈣20 mL和維生素C 1.0 g，qd，靜脈滴注，10 d后患者全身皮疹消退，恢復正常。該患者復方骨肽注射液用法用量均符合說明書要求，臨床表現(xiàn)為典型的藥物變態(tài)反應，臨床應用應嚴格篩選用藥人群，對有過敏體質(zhì)人群慎用。

2.7.2 消化道不適[5]患者，男，41歲，入院診斷：趾骨骨折，給予復方骨肽注射液225 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，用藥前患者未感不適，輸液后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等癥狀，停藥后惡心、嘔吐等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。該患者復方骨肽注射液用量超說明書最高限，輸液后出現(xiàn)消化道不適，可能與不合理使用有關，建議應嚴格按照說明書規(guī)定的用法用量，減慢輸液速度，以預防消化道不適。

2.7.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損害[2]患者，女，81歲，入院診斷：腰部椎骨骨折，給予復方骨肽注射液 5 mL(75 mg)加入5%葡萄糖氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd。第1次輸液10 min，約40 mL時，患者突發(fā)神志不清、呼吸困難、口唇紫紺，急查體：血壓70/30 mmHg，聽診雙肺布滿哮鳴音，立即停止輸液，給予腎上腺素0.5 mg皮下注射，地塞米松注射液10 mg，im，10%葡萄糖注射液250 mL加喘定注射液0.25 g，ivgtt，持續(xù)吸氧，20 min后，癥狀逐漸改善，2 h后癥狀消失，血壓回升。老年性患者，機體免疫力明顯下降，且多伴有心臟等基礎疾病，臨床用藥過程中應給予心電監(jiān)護，密切監(jiān)測生命體征的變化。

2.7.4 心血管系統(tǒng)損害[12]患者，男，43歲，入院診斷：右膝關節(jié)退行性改變，在腰硬聯(lián)合麻醉下行右膝關節(jié)鏡下關節(jié)清理術(shù)，術(shù)后給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+復方骨肽注射液20 mL靜滴，滴速為50滴/min，約5 min后患者出現(xiàn)呼吸急促、心率加快、胸腹部疼痛、大汗淋漓癥狀。立即給予更換輸入液體(5% GS 250 mL)及輸液器，盡量減少進入體內(nèi)的藥量；即測血壓110/70 mmHg，急查心電圖示：心率86次/min；同時給予吸氧、心電監(jiān)護，測得值為8.9 mmol/L，護士給予患者及家屬做好解釋工作，以緩解他們的緊張情緒，配合醫(yī)護人員治療。經(jīng)過積極處理，1 h后患者生命體征平穩(wěn)，癥狀緩解。該病例20 mL復方骨肽注射液溶于100 mL溶媒中，濃度為2.5 mg/mL，輸液速度約為2.5 mL/min。誘發(fā)心臟系統(tǒng)不適可能為稀釋溶媒體積小，輸液速度較快，使單位時間內(nèi)進入體內(nèi)的藥物濃度較高，建議復方骨肽注射液應由小劑量開始增加，滴速不宜過快，同時配備急救藥品以備搶救使用。

2.8 ADR的治療和轉(zhuǎn)歸 25例復方骨肽所致的ADR經(jīng)對癥治療后臨床癥狀均基本得到緩解，無死亡病例報道。皮膚變態(tài)反應，停藥后給予口服抗組胺藥(氯苯那敏、異丙嗪、賽庚啶等)即可治愈；過敏休克及類過敏休克反應，停藥，吸氧，給予腎上腺素，酌情給予糖皮質(zhì)激素(地塞米松)及抗組胺藥等對癥治療后好轉(zhuǎn)；消化道不適，停藥即可基本消失；心血管不適，停藥，心電監(jiān)護、注意觀察患者生命體征，同時對患者進行必要的心理輔導。

3 討論

骨肽為新鮮或冷凍的豬或胎牛四肢骨經(jīng)高科技生物技術(shù)提取的骨活性物質(zhì)精制而成,內(nèi)含各種骨生長因子及多種骨修復所需的無機元素、微量元素及復合肽類活性物質(zhì)，復方骨肽注射液是在骨肽注射液的基礎上與全蝎提取液采用現(xiàn)代生物工程技術(shù)制成的復方肽類制劑。復方骨肽的肽類有較強的抗原性，臨床反應可能是由于此蛋白多次輸入體內(nèi)產(chǎn)生抗體，再次輸入后發(fā)生遲發(fā)性3型變態(tài)反應，引起發(fā)熱；也可能因為復方骨肽成分復雜，除含有有機鈣磷、無機鈣、無機鹽、微量元索、氨基酸等，也含有抗原性較強的多肽類骨代謝因子，個體耐受性不同，可能引起變態(tài)反應[1]，同時可能因為此藥為動物組織提取物，存在一定的過敏源，能引起敏感體質(zhì)患者發(fā)生過敏反應[5,17]。根據(jù)第26期國家藥品不良反應中心《藥品不良反應信息通報》通報，復方骨肽注射液發(fā)生不良反應較為突出，其各系統(tǒng)不良反應/事件表現(xiàn)如下：全身性損害主要表現(xiàn)為過敏、過敏樣反應、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，嚴重者可出現(xiàn)過敏性休克；呼吸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、喉水腫等。此外，復方骨肽注射劑不良反應/事件還有消化系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為肝功能異常；血液系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為粒細胞減少。近年來研究發(fā)現(xiàn)，復方骨肽所致不良反應多由不合理使用引起，主要在未按照說明書推薦的用法用量使用。復方骨肽中蝎毒的副作用包括呼吸麻痹，對心血管有興奮作用，有可能是引起心動過速和呼吸困難癥狀的原因，正因其毒性作用，因此有一定的劑量相關性，劑量過大，出現(xiàn)不良反應的幾率可能增大。

本研究結(jié)果顯示，復方骨肽ADR的發(fā)生率與患者性別及溶媒種類無關；多發(fā)于中年(40～64歲)，可能因為本研究中所檢索到的復方骨肽ADR多用于外科骨折患者，而青少年及老年發(fā)生外科骨折的幾率較低；說明書指出，復方骨肽靜脈滴注，一次60～150 mg，1次/d，15～30 d為1個療程，未指出選用溶媒的種類和體積，本研究納入文獻報道復方骨肽的單次用藥量小于60 mg的3例，大于150 mg的2例，溶媒體積有100、250、500 mL，濃度為0.12～0.9 mg/mL，說明臨床藥物用量并沒有完全按說明書要求。可到目前為止,復方骨肽注射液說明書中藥物溶媒體積及種類、輸液速度等未作修正，建議生產(chǎn)企業(yè)應進一步完善說明書，加強上市后的安全監(jiān)測，規(guī)范藥品在臨床的合理使用，以減少藥品不良反應的發(fā)生。

ADR臨床表現(xiàn)主要為變態(tài)反應，尤以類過敏休克反應常見(52%)，表現(xiàn)為突發(fā)的心慌、胸悶、呼吸困難、惡心、嘔吐、煩躁不安，但血壓正常或稍降低，未有顯著循環(huán)衰竭及意識障礙，故在用藥前務必仔細詢問過敏史，包括藥物、食物、花草接觸史、家族過敏史及既往過敏疾病史等，對某些過敏體質(zhì)患者建議做藥物過敏皮試試驗，在用藥過程中更需加倍小心ADR的發(fā)生。ADR發(fā)生時間最短為首次用藥5 min，最遲為連續(xù)用藥25 d后，提示復方骨肽所致ADR為遲發(fā)型，因此，建議從首次用藥到用藥結(jié)束均需警惕ADR的發(fā)生。鑒于復方骨肽說明書中未指出溶媒種類及體積，考慮葡萄糖注射液pH呈弱酸性，藥物中含有有機鈣磷、無機鈣、無機鹽及氨基酸等，建議使用0.9%的氯化鈉注射液溶解此藥。在25例ADR中經(jīng)相關性對癥治療后均可好轉(zhuǎn)，無死亡病例。藥品說明書中未指出，老人和兒童用藥尚不明確，鑒于兒童骨再生能力強，兒童用藥安全尚不明確，且說明書中沒有針對兒童的用法用量，因此建議兒童應盡量避免使用該藥。

本研究納入病例僅為25例，病例數(shù)目較少，且各個案報道由于觀察者的認知誤差可能引起統(tǒng)計分析存在一定偏倚，因此，準確結(jié)果應選擇大規(guī)模、大樣本量進行調(diào)查分析。但在現(xiàn)有證據(jù)下，筆者建議臨床使用復方骨肽須注意：①用藥前須仔細詢問過敏史，對有過敏體質(zhì)患者須加倍小心，但對無過敏體質(zhì)也應警惕過敏反應的發(fā)生；②嚴格按照說明書規(guī)定的用法用量，切勿隨意增加用量，嚴格控制輸液速度；③復方骨肽成分復雜，避免與其他藥物混合使用，合并使用其他藥品可出現(xiàn)嚴重不良反應，同時，建議控制與其他藥物輸液時間間隔，防止發(fā)生配伍變化，影響藥效甚至產(chǎn)生ADR；④復方骨肽致ADR以遲發(fā)型變態(tài)反應常見，最遲持續(xù)用藥25 d后，因此建議用藥期間持續(xù)關注ADR的發(fā)生；⑤了解ADR的臨床特點，一旦出現(xiàn)ADR，應及時停藥并進行對癥處理，達到用藥安全有效。

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