依那西普聯(lián)合他扎羅汀對關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮膚及關(guān)節(jié)損害的影響

劉翠玲，楊 軍

0 引言

銀屑病作為一種自身免疫性炎癥病變，一般累及患者的皮膚，造成皮膚過度增生、皮膚瘙癢及大量皮屑脫落，重者會累及關(guān)節(jié)等器官，給患者造成巨大的痛苦；甚至?xí)斐山K身的損害，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1-3]。常規(guī)治療手段僅為抗炎及抑制免疫等對癥處理，以降低皮膚瘙癢紅腫及全身炎癥反應(yīng)為目標(biāo)，緩解骨關(guān)節(jié)損害的進(jìn)展，減輕發(fā)病期間關(guān)節(jié)的進(jìn)行性損害[4-6]。但這些治療方法只能在發(fā)病后針對已產(chǎn)生的炎癥因子等可能的損傷因素發(fā)揮作用，并未從根本上抑制或阻斷疾病對機(jī)體皮膚及骨關(guān)節(jié)的損害機(jī)制，更因?yàn)榇髣┝繎?yīng)用激素及免疫抑制劑而為患者帶來嚴(yán)重的副作用，出現(xiàn)機(jī)體代謝紊亂，并發(fā)感染甚至有應(yīng)用激素引發(fā)股骨頭壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[7-9]。本研究觀察依那西普聯(lián)合他扎羅汀對關(guān)節(jié)病型銀屑病患者皮膚及關(guān)節(jié)損害的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對來我院治療的86例關(guān)節(jié)病性銀屑病患者進(jìn)行前瞻性研究。治療組43例，男15例，女28例，平均年齡(43.9±16.3)歲，平均體重(62.7±11.4)kg；對照組43例，男19例，女24例，平均年齡(45.1±14.8)歲，平均體重(65.2±13.8)kg。兩組患者的一般資料如性別、年齡及體重等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均給予維生素D3類，卡泊三醇乳膏適量涂抹于皮損處，2次/d；丙酸氯倍他索適量涂抹于患處，2～3 d 1次，可進(jìn)行封包治療以加強(qiáng)療效；他克莫司乳膏0.1%，2次/d；他扎羅汀，1次/晚，并在應(yīng)用期間盡量避免日光照射。口服藥物：甲氨蝶呤片，2.5～10 mg/d；阿維A酯0.75～1.0 mg/(d·kg)，3次/d，依據(jù)病情調(diào)節(jié)用量，最大劑量不超多75 mg/d。糖皮質(zhì)激素，在關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重時加以控制炎癥癥狀；治療組在上述基礎(chǔ)上給予依那西普25 mg/次，2次/周，皮下注射。部分合并感染患者及時加用抗生素以控制感染，防止因激素及免疫抑制劑的應(yīng)用造成感染擴(kuò)大；酌情應(yīng)用中成藥雷公藤等。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測兩組患者治療前、治療3周后及治療6周后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分，評分越低說明患者癥狀越輕；皮損面積評分：以患者皮膚損害面積大小進(jìn)行評分，全身未見皮損為0分，皮損小于10%為1分，皮損小于30%為2分，皮損小于50%為3分，皮損小于70%為4分，皮損小于90%為5分，皮損大于等于90%為6分。紅斑及鱗屑評分：無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，極重度為4分。治療有效率：經(jīng)過治療后，患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度總分減小至治療前10%以下為治愈，減小至治療前40%以下為顯效，減小至治療前80%為有效，減小至治療前80%以上為無效，治愈率、顯效率及有效率之和為總有效率。血清指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平及關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分 治療前兩組患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分未見明顯差異(P>0.05)；治療3周及6周后治療組患者的皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前及治療后皮損面積、紅斑及鱗屑程度評分比較分)

2.2 兩組總有效率比較 治療3周及6周后治療組患者的治療有效率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組ESR、IL-6及IL-8水平 治療前兩組患者的ESR、IL-6及IL-8水平未見明顯差異(P>0.05)，治療3周及6周后，治療組患者的ESR、IL-6及IL-8水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀比較 治療前兩組患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀例數(shù)無明顯差異(P>0.05)，治療3周及6周后治療組患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵癥狀例數(shù)明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后皮膚損害治療的總有效率比較(例，%)

表3 兩組患者治療前及治療3周、6周后ESR、IL-6及IL-8水平比較

表4 兩組患者治療前及治療3周、6周后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵例數(shù)比較(例，%)

3 討論

目前針對銀屑病特別是關(guān)節(jié)病性銀屑病的治療手段往往較為有限，一般應(yīng)用外用糖皮質(zhì)激素霜劑，口服激素，外用維A酸類藥物他扎羅汀，免疫抑制劑甲氨蝶呤等進(jìn)行治療[10-12]。對炎癥反應(yīng)較為嚴(yán)重且不易被控制的患者，一般給予皮損處外用糖皮質(zhì)激素霜劑及口服激素治療，但激素具有較大的副作用，一般不推薦長期應(yīng)用[13]。長期外用激素會造成局部皮膚的毛細(xì)血管發(fā)生擴(kuò)張以及色素的沉著，甚至干擾局部的免疫情況而并發(fā)皮膚的感染；長期大量口服激素可致患者免疫功能降低，并發(fā)難以控制的感染，部分一般狀況較差患者甚至發(fā)生真菌或病毒感染，為臨床的治療帶來極大困難；部分患者還會并發(fā)消化道癥狀，出現(xiàn)消化道潰瘍、出血甚至穿孔[14-15]；長期大量的外源性激素應(yīng)用還可造成患者腎上腺皮質(zhì)因反饋性抑制而發(fā)生功能減退；甚至造成骨組織的缺血壞死性改變，常見于血供相對較差的股骨頭，為患者帶來極大的痛苦和負(fù)擔(dān)[16]。維A酸類藥物作為一種維生素A代謝的中間產(chǎn)物，可通過調(diào)控皮膚上皮細(xì)胞代謝，促進(jìn)角質(zhì)溶解，預(yù)防不良因素對皮膚代謝的不良影響[17]，還可在一定程度上抑制局部的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)皮損部位的修復(fù)[18]，但應(yīng)用后可造成患者的皮膚干燥甚至紅腫不適，光照后加重，部分高反應(yīng)性患者甚至發(fā)生脂代謝異常及肝功能受損[19]。關(guān)節(jié)病型銀屑病一般由免疫介導(dǎo)的組織炎癥反應(yīng)及損害，給予免疫抑制劑治療可有效改善疾病進(jìn)展[20]。甲氨蝶呤可作用于嘌呤代謝的各個環(huán)節(jié)，通過抑制嘌呤核苷酸的生成干擾機(jī)體DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞及中心粒細(xì)胞的增殖與趨化性，從而對患者的細(xì)胞免疫及體液免疫起到抑制作用。但藥物的藥理過程同樣作用于機(jī)體的其他部位，部分患者可出現(xiàn)肝臟損害及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)[21]。中藥提取物雷公藤制劑雖然也有一定的應(yīng)用前景，但其相對嚴(yán)重的不良反應(yīng)及可能的過敏現(xiàn)象仍無法滿足臨床的要求[22]。當(dāng)今臨床一線用藥雖然可在一定程度上抑制關(guān)節(jié)病型銀屑病患者疾病進(jìn)展，有效抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)及炎癥狀態(tài)，但仍舊無法完全遏制患者骨關(guān)節(jié)損害的進(jìn)程，并且嚴(yán)重的不良反應(yīng)也為患者帶來極大的痛苦，因此，探究更好的治療方法迫在眉睫。

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合應(yīng)用多種藥物抑制患者的免疫功能及炎癥反應(yīng)，但仍不能達(dá)到理想的治療效果。而聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)類藥物依那西普則可明顯改善患者癥狀及病情進(jìn)展。α-腫瘤壞死因子為前炎癥細(xì)胞因子，參與介導(dǎo)多種炎性介質(zhì)的表達(dá)，可促進(jìn)多種細(xì)胞因子、蛋白酶等的合成分泌，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素促進(jìn)白細(xì)胞外滲。依那西普為α-腫瘤壞死因子拮抗劑(TNF-α blockers)，其與TNF表面受體的結(jié)合能力更強(qiáng)，以優(yōu)勢親和力與TNF牢固結(jié)合，競爭性抑制TNF作用的發(fā)揮，降低機(jī)體炎癥細(xì)胞水平及異常的免疫狀態(tài)，緩解臨床癥狀，使皮膚及骨關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)得到有效抑制，降低進(jìn)一步損害發(fā)生的可能性及嚴(yán)重程度。關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的關(guān)節(jié)損害不僅與機(jī)體的免疫狀態(tài)及炎癥反應(yīng)有關(guān)，還與破骨細(xì)胞的過度活躍，大量破壞骨組織激發(fā)，增強(qiáng)骨代謝有關(guān)。破骨細(xì)胞由破骨細(xì)胞前細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，而破骨細(xì)胞前細(xì)胞則由單核巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞融合而來。腫瘤壞死因子可通過干擾相關(guān)細(xì)胞代謝，降低破骨細(xì)胞前體細(xì)胞水平，抑制破骨細(xì)胞對骨質(zhì)的破壞作用，從而減輕患者的骨關(guān)節(jié)病變程度。

綜上所述，依那西普聯(lián)合他扎羅汀可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)、對抗炎癥反應(yīng)并降低破骨細(xì)胞對骨關(guān)節(jié)的侵蝕等機(jī)制，明顯緩解關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的臨床癥狀，提高治療效果并改善患者預(yù)后。

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