半合成制藥的過程優化

徐姝

背景介紹

化學合成類制藥是指采用一個化學反應或者一系列化學反應生成藥物活性成分的過程，一般包括完全合成制藥和半合成制藥。半合成的總收率一般較全合成的總收率高，所以工業上經常采用半合成的方法制藥。半合成制藥主要是指一些化學合成藥是由具有一些易得的且已知基本結構的天然產物或其降解物,或某些全合成產物作為中間體或者起始原料進行化學加工、結構改造和物理處理過程合成的，如甾體激素類、半合成抗生素、半合成青霉素、降血脂藥中的普伐他汀、頭孢菌素C、維生素A、E等。半合成制藥所需要的原料一般來自于動物、植物或微生物的天然產物。例如，抗瘧藥蒿甲醚是由天然存在的青蒿素半合成而來的。

之所以是半合成制藥，是因為其主要原料來自提取或生物制藥方法生產的中間體。[1]目前，在臨床治療中，化學合成制藥占據著不可替代的重要地位，醫藥產品中許多活性成分均通過化學合成工藝生產。

半合成制藥物工藝路線的設計通常是指那些已經知道化學組成及其結構的化學藥物，然后我們采用一些關于化學合成的實驗方法以及理論知識，同時找出一定的合成方法并且設計出適合藥物生產的工藝路線。我們在設計合成路線時，首先應該從藥物的化學結構以及化學組成出發，對其結構和組成進行分析后，再根據此藥物的化學結構和組成來設計出一定的合成過程路線和方法。[2]選取合適并且合理的合成過程，我們最先應該注意每一步路線過程中所需要的每種原材料或者起始原料的數量、規格、來源以及供應。例如3，4，5-三甲氧基苯甲醛作為甲氧芐啶的一個很重要的中間體，它的合成路線就有兩條：以香蘭醛為原料或者以鞣酸為原料。

在藥物半合成合成過程優化時，我們經常要應用到一些關于合成化學、數學有機化學、無機化學以及計算機等方面的知識。藥物半合成優化的過程主要包含下面一些關鍵步驟：（1）發現并確認所有的影響因素；（2）篩選并鑒別每一個影響因素，以便確定每一個因素對過程的影響程度；（3）根據優化的要求和條件，設計一個合適且合理的實驗；（4）為了確定優化的最佳條件，還需要統計分析實驗結果；（5）驗證最佳的實驗條件。綜上我們可以知道，優化半合成制藥過程很麻煩復雜。因為單次單因素法不足以優化半合成制藥過程，其在應用中收到了很大的限制，所以半合成制藥過程中主要應用統計優化技術，主要包含下面幾步：（1）設計合適的實驗；（2）分析實驗數據，可以得到適用的數學模型；（3）建立了數學模型后，還需對其進行檢驗；（4）對數學模型進行求解并且對求解的最優化值進行驗證。我們經常見到并應用到的優化技術主要包括響應面分析法以及人工神經網絡法等。

結果與討論

李碩[3]等人利用多因素實驗設計及過程優化技術對從硫酸長春堿合成去甲長春堿的過程進行了相關的優化研究。他首先采用混合設計的方法，優化了合成脫水長春堿反應的溶劑環境，最后發現百分之百的乙醚是最佳的溶劑環境。

然后，李碩采用人工神經網絡法對脫水長春堿的合成過程進行了優化，并且得到了一個最優最好的反應條件：底物濃度為15毫摩爾每升，底物摩爾比與脫水劑用量比為1：50，設置的反應溫度為常溫20℃左右，反應時間為12小時，萃取溶劑二氯甲烷與乙醚的體積比為1：10。在這種優化好的實驗條件下，實驗的最終收率為70.9±1.1%，相比以前的單因素分析實驗（64.5±1.2%），產率提高了很多。

李碩最后利用響應面分析法優化技術優化了溴代脫水長春堿合成過程，并且得到了一個最優最好的發生溴代反應的工藝條件。基于已經優化好的實驗條件，李碩得到的反應終產率為70.6%，相比于條件優化前的產率（66.3%）要提高很多。李碩利用最終優化好的實驗工藝條件，把從硫酸長春堿合成去甲長春堿的合成總收率從42.8±1.6%提高到了50.0±1.3%，這個結果比文獻報道的最大值45%還要高。

炎琥寧作為一種半合成藥物，在治療病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染方面具有很好的療效，而且毒副作用小,具有抗炎抗病毒雙重功效。該項生產工藝以穿心蓮內酯為中間體，經酯化、脫水得半酯，半酯經離子化得炎琥寧，收率高，成本低；經反復試驗研究，嚴格控制半成品的有關物質、pH等技術參數，解決了產品穩定性差、有關物質高等技術難題；該工藝經過多年的生產改進優化，使用的溶劑均為二類以下溶劑，可完全回收利用，低碳環保。從中藥中提取藥物有機活性成分，利用化學合成技術，提高藥物人體生物利用度，去除不相干的其他成分，生產半合成化學藥物既發揮了傳統的中藥優勢，也利用了西藥領先的制劑技術。

比如在維生素B6的合成工藝過程中，所得產物容易結塊且操作困難，優化改進后的路線總產率為原路線的2倍。

結論

綜上所述，在半合成制藥的過程優化中，應注意以下幾個方面的問題：

（1）我們在進行整體或者部分分析藥物的化學結構時，首先應該弄清楚功能團、側鏈、主環以及基本骨架，以便我們弄清這些官能團到底以什么方式、位置連接藥物分子的骨架或主環；

（2）在對藥物分子的官能團進行加成或改變時，我們應注意保護并且活化藥物分子的反應中心；

（3）找出藥物分子中一些容易被拆鍵的部位是研究藥物分子結合情況的重要關鍵部分。發現官能鍵容易被拆的部位可以找出藥物合成的連接部位；

（4）對于一些手性的藥物分子，我們應該考慮不對稱合成或者手性拆分以達到優化的目的。

（5）在進行優化過程中，我們還要注意一些基本骨架的形成方法以及形成方式；比如芳香環（苯環）作為藥物分子的基本骨架時，通常是利用苯或苯的同系物或衍生物做為起始原材料來合成的。

[1]莫美華，龐虹,龐雄飛.小菜蛾半合成人工飼料配方的優化.中山大學學報(自然科學版).2007,46,6.

[2]姜華，陳蓉蓉，蒲含林.長春西汀的半合成工藝.暨南大學學報(自然科學版).2012,33,1.

[3]李碩.長春花屬生物堿抗腫瘤藥物的半合成研究.華中科技大學博士學位論文.2007,12.