蒿甲醚及其制劑的臨床應用研究進展＊

張亞紅，王麗娟，甘淋玲 綜述，朱照靜審校

（重慶醫藥高等專科學校藥學院 400030）

蒿甲醚（artemether，ARM）是青蒿素的甲基醚衍生物，其抗瘧疾的效果是其先導化合物青蒿素的6 倍。蒿甲醚于1995年收入WHO的基本藥物目錄，FDA于2009年批準復方蒿甲醚片（蒿甲醚20 mg／苯芴醇120 mg），該制劑是現今治療瘧疾的基于青蒿素的組合療法（ACT）的主要藥物。蒿甲醚屬國家重要保護品種，目前在國內上市銷售的劑型包括片劑、膠丸、膠囊和注射劑，此外還有與苯芴醇組成的復方制劑，其適應證主要為各類瘧疾。此外，蒿甲醚的藥理作用還包括抗血吸蟲、抗腫瘤等，本文就近年來蒿甲醚及其制劑的臨床應用研究進展作一綜述。

1 蒿甲醚制劑的研究進展

1.1 臨床應用的蒿甲醚制劑 目前臨床上使用的蒿甲醚劑型主要是片劑和膠囊劑，復方蒿甲醚片綜合了蒿甲醚和苯芴醇的優點，既能發揮蒿甲醚殺蟲速度快的優點，又能發揮苯芴醇的持效作用，為目前應用最廣泛的制劑［1］。但是蒿甲醚水溶性差，導致消化道吸收慢、生物利用度低，而且注射液中容易引起過敏等不良反應，對注射部位有刺激、注射疼痛，安全性不如口服制劑。因此，研究開發安全、高效、方便的新型蒿甲醚給藥系統，提高生物利用度，對蒿甲醚藥物的應用具有積極的意義。

1.2 研制中的蒿甲醚制劑

1.2.1 緩控釋制劑 由于蒿甲醚生物半衰期短（小于1 h），體內代謝迅速，有效血濃度難以維持，療效尚不能令人滿意，為改善藥物的溶解性能，提高生物利用度，降低復燃率，提高患者的依從性和降低不良反應，醫學界開始對蒿甲醚緩控釋制劑進行研究。

最早的研究見于1997年，尹崇道［2］研制了蒿甲醚固體分散體緩釋制劑，該研究以腸溶材料丙烯酸樹脂2 號為載體制成蒿甲醚固體分散體，體外溶出試驗顯示，該固體分散體在p H 1.2 的介質中沒有溶出，而在pH 6.8 的人工腸液中的溶出度較蒿甲醚原粉約增加2 倍，表明固體分散體緩釋制劑可增加其體內的溶出，有利于生物利用度的提高。

張志榮等［3］研究了蒿甲醚緩釋片在狗體內的藥代動力學特征，結果顯示經口服給藥后，蒿甲醚緩釋片的零階矩曲線下面積（AUC）、達峰時間（Tmax）、平均駐留時間（MRT）、末端消除半衰期（t1／2）與普通片均存在顯著性差異，其中蒿甲醚緩釋片的AUC 為普通片的1.8倍，Tmax 比普通片延長了31%，MRT比普通片延長了41%，t1／2比普通片延長了62%，顯示了緩釋片體內藥動學過程優于普通片的特點。

對于蒿甲醚控釋制劑的研究相對于緩釋制劑較少，有研究采用溶劑法制成速釋和緩釋兩種固體分散體，差熱分析鑒別藥物在載體中的存在狀態，并以體外溶出度試驗選擇載體及其與藥物的配比，將蒿甲醚制成控釋體系。結果在體外溶出度試驗中控釋體系在1 h 內即達到較高濃度，并以溶液形式釋放蒿甲醚37.04%，并在之后的4 h 內保持這個濃度，最終的累積釋放率為91.86%。這表明該控釋體系具備臨床上所需的迅速、持久的釋藥功能。

1.2.2 納米給藥系統 納米給藥系統在實現靶向給藥和緩釋給藥、提高難溶性藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用等方面具有良好的應用前景。納米粒子一般為粒徑1～1000 nm的超微粒子。洪宗國等［4］利用初生態微晶法，選用生物相容性好，可降解的明膠作為壁材，制備出了蒿甲醚納米膠囊。該法克服了蒿甲醚不溶于水、代謝快及利用率低的缺點，可顯著提高藥效。顏婷等［5］以大豆卵磷脂和大豆油為載體，采用薄膜分散-高壓乳勻法制備蒿甲醚-蔗糖鐵脂質納米粒，避免因使用過多表面活性劑帶來的安全性問題，其體外釋藥曲線顯示蒿甲醚-蔗糖鐵脂質納米粒具有良好的緩釋效應，有利于提高生物利用度和延長藥效。Patil 等［6］研究比較了蒿甲醚納米脂質體和青蒿脂用小鼠實驗的藥效學作用，結果顯示盡管兩種制劑對于降低小鼠瘧疾血癥和提高生存率都有效，但是蒿甲醚納米脂質體效果優于青蒿脂。Eltayeb 等［7］研制了一種轉鐵蛋白修飾的蒿甲醚納米脂質微球用于癌癥的治療。該給藥系統是以大豆油和中碳鏈脂肪酸為核心，大豆卵磷脂和聚山梨酯80 作為涂層，乳化制成脂質納米微球。基于靜電作用，轉鐵蛋白被物理吸附到涂層上。該給藥系統有望發展為一個安全、有效且較便宜的的抗癌藥物給藥系統。

1.2.3 透皮制劑 透皮吸收制劑具有超越一般給藥系統的獨特優點，可以避免肝臟的首過效應及胃腸道的破壞，維持穩定持久的血藥濃度，減少給藥次數，降低藥物毒副作用，提高療效。楊華生等［8］研制蒿甲醚貼劑并進行了小鼠體內的藥動學和藥效學的研究，貼劑的制備采用丙烯酸酯類壓敏膠，按比例加入蒿甲醚及促滲劑，混合均勻，真空脫氣，使含藥壓敏膠均勻涂布在背襯上，加熱揮干溶劑，覆以保護膜，即得貼片。藥效學研究顯示蒿甲醚經皮膚給藥可以達到殺滅瘧原蟲的作用，并且給藥次數和劑量可明顯減少，藥動學研究結果顯示貼劑給藥的血藥濃度Tmax 和藥物在體內的滯留時間延長，提示具有延長藥效的作用。

1.2.4 自微乳化釋藥系統 自微乳化釋藥系統是一種新型口服給藥系統，可提高疏水性、難吸收藥物的溶出度，增加小腸吸收，降低或抑制P-糖蛋白藥物外排，有助于提高生物利用度。本研究團隊采用Lauroglycol 90 為油相，Cremophor RH 40 為乳化劑，Gelucire 44／14 為助乳化劑，制備了蒿甲醚自微乳化釋藥系統，體外溶出度結果顯示120 min 即能達到大于99.5%的溶出率，累積溶出百分率為原料藥的7 倍，為蒿甲醚劑型的設計和應用提供了新參考。Mandawgade 等［9］采用一種印度天然的長鏈三酰甘油作為油相，加入丙二醇單辛酸脂，研制了一種新型的蒿甲醚自微乳化釋藥系統，與市售的蒿甲醚相比，其體內抗瘧活性顯著增加。

1.2.5 復方制劑 復方制劑是指2 種或2 種以上的藥物混合制劑，與其單方藥相比有增強藥效、降低毒副作用等優點。目前上市銷售的蒿甲醚復方制劑只有蒿甲醚-苯芴醇片。Jain等［10］研制了一種蒿甲醚-姜黃素納米乳，通過經鼻給藥系統將藥物輸送到腦部以治療腦型瘧疾。該方法通過加入殼聚糖并攪拌形成可黏附于黏膜的載藥納米乳，納米乳的粒度范圍為32～70 nm，具有較好的熱力學穩定性。藥效學研究顯示與單純的藥物分散體系給藥相比，治療腦型瘧疾具有更好的效果。Patil 等［11］研制了一種新型的蒿甲醚-苯芴醇脂質給藥系統，并采用小鼠瘧疾模型進行藥效學評價，研究結果顯示該制劑具有良好的流動性，與市售的的復方制劑相比具有更好的藥理活性。

2 蒿甲醚的臨床應用

青蒿素及其衍生物的作用機制可能與血紅素介導的分解其過氧化物橋產生碳原子為中心的自由基有關，該自由基具有損傷機體細胞膜結構和烷化生物大分子的作用，所得的碳原子為中心的自由基為烷基化的血紅素和蛋白質，其一與腫瘤蛋白的翻譯調控有關。此外，青蒿素類藥物可能還具有影響營養物質轉運、抑制血紅蛋白酶、破壞血紅素解毒機制等復雜的作用機制，值得進一步研究［12］。

2.1 抗瘧疾 張慶華等［13］分別采用蒿甲醚和雙氫青蒿素對各型瘧疾進行治療，發現應用2 種不同的給藥方法，患者臨床癥狀消失時間，體溫復常時間和血涂片瘧原蟲血癥陰轉時間差異無統計學意義（P＞0.05），治愈率均為100%，但雙氫青蒿素治療組有惡心、食欲不振以及丙氨酸轉氨酶升高等不良反應，而蒿甲醚治療組未見不良反應發生，顯示其良好的臨床安全性。

Meta 分析顯示，肌注蒿甲醚治療重癥瘧疾效果優于奎寧，但較蒿甲醚加奎寧聯合療法差，而與氯喹、青蒿素比較，病死率無差異。William等［14］研究發現采用蒿甲醚治療諾氏瘧原蟲引起的嚴重瘧疾能快速消除寄生蟲血癥，對于無并發癥和嚴重的諾氏瘧原蟲瘧疾均有較好的療效。Dela 等［15］比較了蒿甲醚聯合阿莫地喹與蒿甲醚聯合苯芴醇治療無并發癥的惡性瘧疾的療效和安全性，結果顯示兩種治療方法的效果和安全性相似。

在非洲，惡性瘧疾是兒童致死的主要疾病。在治療小兒瘧疾方面，蒿甲醚也表現出很好的療效和安全性。Senn 等［16］采用蒿甲醚聯合苯芴醇治療小兒無并發癥的間日瘧疾和惡性瘧疾，患兒均能快速應答，但是惡性瘧疾的復發率較高，因此建議在治療惡性瘧疾時輔以伯氨喹。Djimd é等［17］研究了蒿甲醚-苯芴醇分散片治療小兒無并發癥的惡性瘧疾的藥動學和藥效學特征，結果顯示給藥后蒿甲醚及其代謝物雙氫青蒿素、苯芴醇均具有足夠的全身暴露量以發揮其抗瘧疾作用。Bassat等［18］研究了蒿甲醚-苯芴醇用于治療不同體質量的小兒無并發癥的惡性瘧疾的有效性和安全性，結果顯示根據體質量來確定給藥劑量是一種臨床可采用的給藥方式。瘧原蟲侵入腦內毛細血管引起腦型瘧疾，是瘧疾最嚴重的類型之一。Clemmer等［19］研究顯示蒿甲醚能有效治療小鼠腦型瘧并減少大腦炎癥。

2.2 抑瘤及抗血管生成 近些年來，青蒿素類藥物的抗腫瘤作用已得到廣泛關注。研究表明，青蒿素類藥物對多個系統腫瘤均具有抑制作用［20］。李楊等［21］研究發現蒿甲醚能抑制人膠質瘤細胞系U251 細胞生長，并且也呈劑量和時間依賴性，其機制可能為將細胞阻滯在G0-G1期并誘導其凋亡。Wang等［22］研究發現了蒿甲醚與抗血管細胞黏附因子合用具有潛在的抗神經膠質瘤的作用。Farsam等［23］研究顯示蒿甲醚在小鼠體內具有細胞毒性和免疫調節功能，從而抑制腫瘤組織的生長。

2.3 抗血吸蟲病 蒿甲醚是近年研制出來的一個預防日本、曼氏和埃及血吸蟲病的藥物。El-Lakkany 等［24］研究發現蒿甲醚與氯化血紅素聯用與單用蒿甲醚相比具有更好的抗血吸蟲和抗氧化作用。El-Beshbishi 等［25］研究發現蒿甲醚具有抗曼氏血吸蟲埃及株幼蟲的作用，特別是21 天大的幼蟲，從而能防止疾病的惡化。

2.4 其他 蒿甲醚可能的臨床作用還表現在肺炎、皮炎、弓形蟲感染、獼猴肝囊原蟲血癥等。研究顯示蒿甲醚對卡氏肺孢子蟲肺炎有療效，治療多形性日光疹和慢性光化性皮炎安全有效，治療急性弓形蟲感染效果優于磺胺嘧啶［26］。

3 展 望

目前，蒿甲醚已廣泛應用于治療瘧疾和防治血吸蟲病，表現出了良好的治療效果和安全性，特別是在與其他藥物聯合使用時有明顯的協同作用，為臨床治療方案的設計提供了大量的實踐基礎。蒿甲醚抗腫瘤作用目前也正得到廣泛的研究，但基本上處于試驗階段，有待進一步的開拓，以配合和促進臨床實踐的發展。此外，蒿甲醚作為抗寄生蟲藥物用于其他的寄生蟲（如卡氏肺孢子蟲）感染的治療目前也正在研究過程中。目前，臨床應用的蒿甲醚劑型有限，主要為注射劑、膠囊及片劑，對蒿甲醚新型給藥體系的研究主要集中在緩控釋制劑等。由于蒿甲醚口服生物利用度較低，雖然起效迅速，但體內半衰期短，持效時間短，而注射劑容易引起過敏等不良反應，且對注射部位有刺激、注射疼痛且安全性不如口服制劑，因此亟待對蒿甲醚的現有制劑進行現代化的改良，或研究開發新型制劑，提高其療效、安全性和患者的依從性。

綜上所述，從藥理及制劑兩方面更深入全面的研究對于全面開發利用蒿甲醚具有深遠的意義，也將對中藥口服劑型的現代化發展和走向世界起到重要作用。

［1］ Pfeil J，Borrmann S，Tozan Y.Dihydroartemisinin-piperaquine versus artemether-lumefantrine for first-line treatment of uncomplicated malaria in African children：a costeffectiveness analysis［J］.PLoS One，2014，9（4）：e95681.

［2］ 尹崇道.蒿甲醚固體分散體緩釋制劑的研制及其體外溶出度的觀察［J］.中國藥房，1997，8（6）：251-252.

［3］ 張志榮，胡海燕，洪諍，等.蒿甲醚緩釋片在狗體內的藥代動力學［J］.華西藥學雜志，2000，15（5）：335-337.

［4］ 洪宗國，王東，吳林玉.蒿甲醚的納米包裝［J］.中南民族大學學報：自然科學版，2012，31（1）：55-57.

［5］ 顏婷，張志榮，劉潔，等.蒿甲醚-蔗糖鐵脂質納米粒的制備及表征［J］.四川大學學報：醫學版，2009，40（4）：724-726，740.

［6］ Patil S，Joshi M，Pathak S，et al.Intravenousβ-artemether formulation （ARM NLC）as a superior alternative to commercial artesunate formulation［J］.J Antimicrob Chemother，2012，67（11）：2713-2716.

［7］ Eltayeb SE，Su Z，Shi Y，et al.Preparation and optimization of transferrin-modified-artemether lipid nanospheres based on the orthogonal design of emulsion formulation and physically electrostatic adsorption［J］.Int J Pharm，2013，452（1／2）：321-332.

［8］ 楊華生，王乃婕，梁秉文，等.蒿甲醚貼劑的研制及小鼠體內藥效學研究［J］.中國藥學雜志，2008，43（24）：1878-1881.

［9］ Mandawgade SD，Sharma S，Pathak S，et al.Development of SMEDDS using natural lipophile：application to beta-Artemether delivery［J］.Int J Pharm，2008，362（1／2）：179-183.

［10］ Jain K，Gowthamarajan K，Sood S，et al.Olfactory drug delivery of artemether-curcumin combination for management of cerebral malaria［J］.Malar J，2012，11（Suppl 1）：51.

［11］ Patil S，Suryavanshi S，Pathak S，et al.Evaluation of novel lipid based formulation ofβ-Artemether and Lumefantrine in murine malaria model［J］.Int J Pharm，2013，455（1／2）：229-234.

［12］ Golenser J，Waknine JH，Krugliak M，et al.Current perspectives on the mechanism of action of artemisinins［J］.Int J Parasitol，2006，36（14）：1427-1441.

［13］ 張慶華，邵祥穩.蒿甲醚注射液和雙氫青蒿素片治療瘧疾73例療效 觀 察［J］.山 西 醫 藥雜志：下 半月 刊，2010，39（6）：526-527.

［14］ William T，Menon J，Rajahram G，et al.Severe plasmodium knowlesi malaria in a tertiary care hospital，Sabah，Malaysia［J］.Emerg Infect Dis，2011，17（7）：1248-1255.

［15］ Dela Hoz RF，Porras RA，Rico MA，et al.Artesunate＋amodiaquine versus artemether-lumefantrine for the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in the Colombian Pacific region：a noninferiority trial［J］.Rev Soc Bras Med Trop，2012，45（6）：732-738.

［16］ Senn N，Rarau P，Manong D，et al.Effectiveness of artemether／lumefantrine for the treatment of uncomplicated Plasmodium vivax and P.falciparum malaria in young children in Papua New Guinea［J］.Clin Infect Dis，2013，56（10）：1413-1420.

［17］ Djimd éAA，Tekete M，Abdulla S，et al.Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a new pediatric formulation of artemether-lumefantrine in African children with uncomplicated Plasmodium falciparum malaria［J］.Antimicrob Agents Chemother，2011，55（9）：3994-3999.

［18］ Bassat Q，Gonz ález R，Machevo S，et al.Similar efficacy and safety of artemether-lumefantrine（Coartem?）in African infants and children with uncomplicated falciparum malaria across different body weight ranges［J］.Malar J，2011，10：369.

［19］ Clemmer L，Martins YC，Zanini GM，et al.Artemether and artesunate show the highest efficacies in rescuing mice with late-stage cerebral malaria and rapidly decrease leukocyte accumulation in the brain［J］.Antimicrob Agents Chemother，2011，55（4）：1383-1390.

［20］ Ricci J，Kim M，Chung WY，et al.Discovery of artemisinin-glycolipid hybrids as anti-oral cancer agents［J］.Chem Pharm Bull（Tokyo），2011，59（12）：1471-1475.

［21］ 李楊，鄧興力，李玉，等.蒿甲醚對人膠質瘤細胞系U251細胞凋亡的影響［J］.中國臨床神經外科雜志，2013，18（5）：289-291.

［22］ Wang YB，Hu Y，Li Z，et al.Artemether combined with sh RNA interference of vascular cell adhesion molecule-1 significantly inhibited the malignant biological behavior of human glioma cells［J］.PLoS One，2013，8（4）：e60834.

［23］ Farsam V，Hassan ZM，Zavaran-Hosseini A，et al.Antitumor and immunomodulatory properties of artemether and its ability to reduce CD4＋CD25＋FoxP3＋T reg cells in vivo［J］.Int Immunopharmacol，2011，11（11）：1802-1808.

［24］ El-Lakkany NM，Seif El-Din SH.Haemin enhances the in vivo efficacy of artemether against juvenile and adult Schistosomamansoni in mice［J］.Parasitol Res，2013，112（5）：2005-2015.

［25］ El-Beshbishi SN，Taman A，El-Malky M，et al.In vivo effect of single oral dose of artemether against early juvenile stages of Schistosomamansoni Egyptian strain［J］.Exp Parasitol，2013，135（2）：240-245.

［26］ 謝霖崇.氨苯砜和蒿甲醚治療大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎的療效研究［J］.中國熱帶醫學，2009，9（6）：997-998.