Sweet綜合征臨床研究進展

甘雨舟綜述，黃文祥，甘 華△審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院：1.腎內科；2.感染科 400016）

Sweet綜合征，即急性發熱性嗜中性皮病，是以急性發熱、外周血白細胞計數增高及痛性紅斑、斑塊或結節為主要表現的一種疾病，其皮損也可呈假水皰樣改變甚至膿皰。同時，常伴紅細胞沉降率和C反應蛋白增高。其特征的病理改變為真皮淺層大量中性粒細胞彌漫性浸潤。本文對該病發病機制、臨床表現、組織學特征及治療的進展作一綜述。

1 病因及發病機制

Sweet綜合征的病因及發病機制仍未完全闡明，現普遍認為是在大量細胞因子（包括IL－1、IL－3、IL－6、IL－8、G／GM－CSF及IFN－γ）、免疫復合物和補體等參與下的由各種抗原或半抗原（細菌、腫瘤細胞及藥物等）及其抗體介導Ⅲ型超敏反應［1］。近年來還發現，其發病可能與蛋白酪氨酸激酶非受體型6（PTPN6）及β型蛋白酶體前體亞基8（PSMB8）的改變相關［2－3］。同時，CD4＋T細胞功能的失調也參與其中［4］。基因易感性，包括多個HLA尤其是Bw54也與其發病相關［5］。現在發現光敏感也是一致病機制［6］。

2 臨床分類

現國際上仍將Sweet綜合征分為3大類型［1］。特發性Sweet綜合征：文獻［7］報道此型約占所有Sweet綜合征的70%，常見于30～50歲女性，通常伴有上呼吸道感染病史、腸道感染、炎性胃腸病、紅斑狼瘡、白塞病或妊娠等，約1／3反復發作。現該型的診斷仍采用1994年修訂的診斷標準［1，7］。副腫瘤性／腫瘤相關性Sweet綜合征：既往文獻［7］曾報道此型約占21%，其中85%為血液系統腫瘤，且大多數為急性髓系白血病，其他還包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、Hodgkin′s淋巴瘤、骨髓異常增生綜合征、骨髓纖維化及真性紅細胞增多癥［8］。也可見于各種實體腫瘤［7－8］。現有文獻報道此型比例上升至25%，其原因推測可能與集落刺激因子的使用增加有關，并認為Sweet綜合征可作為腫瘤的臨床表現和腫瘤的復發的標志之一［9］。藥物誘發的Sweet綜合征：1986年Su和Liu首次報道了1例由甲氧芐氨嘧啶誘發的Sweet綜合征，其后Walker等于1996年制定了此型Sweet綜合征的5條診斷標準并沿用至今［1，7］；此型約2／3由集落刺激因子引起［10］，而近年來隨著對藥物誘導的Sweet綜合征研究的深入發現有許多藥物可以誘發，包括醋氯芬酸、COX－2抑制劑、氯林可霉素、環丙沙星、逆轉錄酶抑制劑（依法韋侖、拉米夫定、洛匹那韋及司他夫定）、奧芬得林、丙硫氧嘧啶、米托蒽醌、口服避孕藥、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、氯喹、芐硫尿嘧啶、卡馬西平、肼苯噠嗪、IL－2及硼替佐米［11－15］。

近年來，隨著報道病例的逐漸增多，發現Sweet綜合征的某些特殊的臨床亞型，但是否可明確屬于Sweet綜合征或者可單獨分類尚有爭論。手背部嗜中性皮病（NDDH）：1995年Strutton等報道6例女性患有一種手部的膿皰樣血管炎，2000年Galaria等對臨床診斷為“手部膿皰樣血管炎”的3例患者進行皮膚活檢發現真皮中性粒細浸潤而少有血管炎表現，同時對糖皮質激素治療有效，故提出“手背部嗜中性皮病”［16］。此型主要累及手背，偶可侵及前臂，表現為痛性紅斑或膿皰樣皮疹，可伴白血病、炎性腸病或疫苗接種后等，而皮損活檢中真皮層有大量中性粒細胞浸潤［16－17］，故現普遍認為其為Sweet綜合征局限于手背部皮膚的亞型。但因其活檢中常見血管炎表現，故是否為不典型的手部膿皮病樣血管炎或為單獨一種疾病仍有爭論［17］。壞死性Sweet綜合征：又稱急性壞死性嗜中性皮病［18］，主要表現為快速出現并迅速進展的痛性紅斑或水皰，局部皮溫升高及觸痛明顯，伴發熱及中性粒細胞增多、血沉增快，皮膚活檢可見深部組織的中性粒細胞浸潤及脂肪組織壞死，但組織培養無細菌、真菌生長，抗感染及外科清創效果不佳，但對激素治療有效，故認為其為Sweet綜合征的亞型而非壞死性筋膜炎。對此型診斷及其鑒別診斷的重要意義在于激素治療。若誤診，可能因治療效果不佳而長期抗感染及多次擴大清創造成不必要的損傷。但該病報道病例不多，且因其伴大量脂肪組織壞死，故是否為Sweet綜合征的亞型仍有爭議。皮下型Sweet綜合征：又稱脂膜炎樣Sweet綜合征，其皮損特點與結節性脂膜炎相似，但發病后不遺留色素沉著。病理特征為中性粒細胞主要浸潤皮下脂肪組織，包括脂肪小葉或小葉間隔，可有脂肪細胞壞死及核塵，時有巨上皮樣細胞及反應性基質纖維增生，其上皮有少量血管樣中性粒細胞浸潤，伴有鄰近真皮下層的受累的一種疾病。這種特征的病理通常在大腿處皮損可取得［9，19］。但在臨床上除外感染性脂膜炎、反應性脂膜炎及白血病相關性脂膜炎等。

3 臨床表現及伴隨疾病

3.1 皮疹 典型的Sweet綜合征表現為急性出現的有觸痛的紅色到紫紅色的多形性丘疹或結節，中央常有水皰，主要分布與顏面部、上肢及頸部，呈雙側不對稱分布［1］。還可有膿皰或類似于堿燒傷、熱燒傷的表現［20］。而分布于大腿的多形性紅斑，常在臨床上難以與典型的Sweet綜合征、皮下型Sweet綜合征及結節性紅斑鑒別。較為罕見的是累及術后淋巴水腫區域，但臨床常造成誤診。8%的患者針刺反應陽性［8］。

3.2 全身癥狀 50%～72%的患者發熱，可先與皮疹或與皮疹同時出現，常伴全身不適、關節痛、頭痛及肌痛等［1，7－8］。

3.3 皮膚外表現 Sweet綜合征的皮膚外表現以眼部、口腔、神經系統和骨骼肌肉最多見［11］。若累及眼部，可表現為結膜炎、結膜出血、潰瘍性角膜炎、鞏膜表層炎、脈絡膜視網膜炎等［21］。若累及口腔，可有腮腺炎、口唇及牙齦黏膜出血、壞死性潰瘍性牙周炎、舌體水腫等［1］，尤其是累及口腔黏膜的Sweet綜合征多提示血液系統腫瘤［8］。若累及神經系統，即神經－Sweet綜合征［22］，因累及部位不同可表現為自限的可逆的帕金森綜合征、吉蘭巴雷綜合征、特發性進展性神經性耳聾等，且上述癥狀對激素治療反應極好，患者的HLA－Bw54多為陽性［5］。若累及骨肌系統，可表現為骨化肌炎、纖維肌痛及腱鞘炎［9］。Sweet綜合征較少侵及內臟，但仍有對肺、肝臟、腎臟及心臟的報告，且以肺部累及多見，即肺－Sweet綜合征［23］，患者可有支氣管擴張、肺泡炎、胸膜炎及肺炎的表現。此外還可累及腎臟而出現系膜增生性腎小球腎炎或僅表現為尿檢異常，或者累及肝臟特別是門靜脈而引起不明原因的肝功異常等［8］。對于Sweet綜合征的皮膚外表現，現在認為其機制可能是中性粒細胞同時浸潤皮膚及內臟器官［10］。

3.4 伴發疾病 血液系統腫瘤、實體腫瘤、上呼吸道感染、胃腸道感染、炎癥胃腸病是其常見伴發病，也可見于類風濕關節炎、大動脈炎、炎性閉塞性支氣管肺炎、丙型肝炎、HIV感染及干燥綜合征等［7］。近年來還報道，其可見于支原體肺炎、慢性復發性多灶性骨化性肌炎、Faconi綜合征、顯微鏡下多血管炎和系統性紅斑狼瘡等［1］。Gray等［3］對66例新生兒Sweet綜合征的病例進行總結發現，58%的患者有慢性病，其中1／3為炎性相關性疾病，1／4為血液系統腫瘤，還有一部分為免疫缺陷病，故提示新生兒Sweet綜合征的概念，并認為其是嚴重的系統性疾病的標志。

4 組織學特征

Sweet綜合征的特征的病理改變為真皮淺層大量中性粒細胞，皮下少累及且無血管炎表現［7］。但隨著Sweet綜合征的病例報道增多，其病理譜逐漸擴大，診斷與排除標準不斷更新。如皮下型Sweet綜合［19］。此外，Malone等［24］在回顧文獻發現，有18%～30%的經典型Sweet綜合征有白細胞碎裂性血管炎或血管炎樣改變，且同時有關于其脂肪層浸潤的報道。Chelly等［25］對41例患者的組織活檢發現8例有血管炎表現。故現在認為血管炎及脂肪浸潤均不能作為Sweet綜合征的排除標準，其特征改變為真皮層典型的中性粒細胞浸潤。近年來還發現組織學上某些特殊的亞型：

4.1 組織細胞性Sweet綜合征（HSS） 2005年Reguena對41例Sweet綜合征患者組織活檢發現，真皮中除少量中性粒細胞浸潤外還發現大量組織細胞浸潤，其形態為大且扭曲的嗜堿性細胞核而嗜酸性胞漿較少，對其進行免疫組化染色發現其為不成熟髓細胞，而對其外周血、骨穿及隨訪均未發現髓系白血病的證據，故認為其為Sweet綜合征的病理上的又一種特殊的亞型，并將其命名為HSS。隨著相關報道增多，發現其也可伴骨髓異常增生綜合征、惡性實體腫瘤及克羅恩病，但在病理上需與上述疾病的皮膚浸潤及皮膚白血病鑒別。故該型為一除外性診斷［15］。

4.2 皮下型組織細胞性Sweet綜合征 近年來還發現皮下型組織細胞性Sweet綜合征［26］，可見于克羅恩病、葡萄球菌引起的上呼吸道感染及骨髓異常增生綜合征－難治性貧血型（MDSRA）等。其主要病理表現為真皮及皮下脂肪組織中性粒細胞及單核－組織細胞浸潤，且以組織細胞浸潤為主，其免疫組化（CD68、溶菌酶、髓過氧化物酶和Ki－67染色陽性）提示其為不成熟細胞。

5 診斷與鑒別診斷

臨床上對于符合發熱伴痛性紅斑或結節、白細胞及中性粒細胞升高、急性期反應物（ESR、C反應蛋白）增高、激素治療有效及組織活檢中見真皮淺層中性粒細胞浸潤均應考慮該病可能［7，17，22］，同時需與所有可以出現發熱及皮疹的疾病鑒別，包括松解性紅斑、Candle綜合征、藥疹、多形性紅斑、結節性紅斑、脂膜炎、壞疽性膿皮病、系統性真菌病及蜂窩織炎等［10］。同時應完善骨穿、抗核抗體譜、細菌培養及影像學檢查等明確其有無伴發疾病，尤其是血液系統腫瘤，以免漏診及誤診。Sweet綜合征患者出現其他系統的癥狀，應想到其為Sweet綜合征的皮膚外表現可能，反之，對于臨床上各種伴有發熱及特征性皮損的患者應完善皮膚活檢，明確是否為Sweet綜合征，進而避免不必要的抗菌藥物、抗病毒藥及抗真菌藥的使用而造成的病情的拖延［8］。

6 治 療

目前特發性Sweet綜合征的一線治療藥物仍為糖皮質激素、碘化鉀及秋水仙堿［1，8］。關于激素治療，目前仍普遍認為仍應以0.5～1mg·kg－1·d－1潑尼松（可分為1次或2次）起始，若患者病情較重，甚至可以1g／d甲潑尼龍沖擊治療3～5 d，在癥狀緩解可以每2～6周減少10mg，逐步減量。但20%～30%的患者會在激素撤退后復發，且高達10%的患者會有超過1年的慢性復發性進展病程，對新一輪激素治療有效［27］。但該治療會受以下限制：（1）長期使用激素的不良反應；（2）因繼發感染可引起Sweet綜合征，故治療上應除外該種情況［8，27］。另外非甾體類抗炎藥（吲哚美辛、萘普生）、四環素類、二胺二苯砜及環孢素也有一定的療效，可作為二線藥物［10］，且非甾體類抗炎藥可作為對一線藥物反應不佳的首選藥。文獻［17］報道小劑量的氨苯砜（100mg／d）可作為NDDH的一線藥物，尤其是難治性復發性的NDDH，也可用于治療皮下型Sweet綜合征及組織細胞性 Sweet綜合征［15，19，26］。霉酚酸酯可作為兒童尤其是新生兒Sweet綜合征的治療［3］。糖皮質激素聯合反應停（100mg／d）可用于治療皮下型組織細胞性Sweet綜合征［28］。近來還報道靜脈注射免疫球蛋白聯合標準治療［29］、IFN－α及阿那白滯素（抗IL－1受體拮抗劑）等也可用于較為復雜病例的治療［30］。

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