細胞周期蛋白D與腫瘤

劉均亮

（滄州醫學高等專科學校 河北 滄州 061000）

細胞周期蛋白（Cyclin）是一類對細胞周期起關鍵調控作用的蛋白。這些蛋白中包含一些同源區域，例如細胞周期素盒以及細胞周期素盒之外的其它同源區域［1］。在哺乳動物細胞中，細胞周期蛋白與細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）結合形成復合物，參與不同細胞周期的調控過程。其中：CyclinD-CDK4／6復合物控制G1期進程，CyclinE-CDK2復合物調控G1／S期轉換過程，CyclinA-CDK2復合物對S期起關鍵調控作用，CyclinA／B-CDC2復合物則促進細胞由G2期進入M期。除此之外，細胞周期蛋白還參與一些與細胞周期間接有關的過程。目前，學者們發現在各種人類腫瘤中都存在Cyclin-CDK復合物作用失調的現象，因此，Cyclin-CDK復合物在細胞增殖中的重要性越來越受到重視［2］。CyclinD已被證實在腫瘤的發病中起重要作用，鑒于此，本文將對CyclinD在腫瘤發展中的作用做一綜述。

1 細胞周期蛋白D（CyclinD）

D-Cyclin分為D1，D2，D3三種亞型，三者高度同源。在這3種亞型中，CyclinD1在人類腫瘤中的表達最普遍［3］。CyclinD1基因位于染色體11q13上，是一個由5個外顯子編碼，分子量為35KD的小分子蛋白［4］。其上游區存在spl結合位點，無明顯的TATA盒。1991年，Motkura等在研究人的甲狀旁腺腺瘤時發現在甲狀旁腺腺瘤中有一基因易位插入到甲狀旁腺激素基因的增強子旁，同時在甲狀旁腺腺瘤中CyclinD1蛋白過度表達，因此，CyclinD1又被稱為甲狀旁腺腺瘤基因-1［5］。

2 CyclinD與細胞周期

伴隨著CDK的激活與失活，不同Cyclin-CDK復合物在細胞周期中交替出現，從而促進哺乳動物細胞順利通過細胞周期。大多數CDK的水平在細胞周期中是恒定的，但它們的活性高度依賴Cyclin或其它調節因子的水平和狀態［6］。

CyclinD在細胞周期的G1期早期表達，是細胞周期的啟動因子。當引起有絲分裂的信號傳遞至細胞時，D型細胞周期蛋白與CDK4／CDK6結合形成復合物。其中，CyclinD是調節亞基，CDK4／6是催化亞基。在復合物的形成過程中，Cip／Kip蛋白家族成員參與其中，促進CyclinD依賴性激酶的活化并抑制CDK2的活性［7］。活化的CyclinD-CDK4／6復合物可以磷酸化pRB蛋白使其失活，失活的pRB蛋白從pRB-E2F復合物中分離，從而釋放出大量轉錄因子啟動轉錄，推動細胞由G1期進入S期［6］。當CyclinD表達過多時，將加速G1期進程，促進細胞增殖。

3 CyclinD與腫瘤

CyclinD在許多人類腫瘤的發病機制中都扮演著重要角色，被公認為癌基因。基因擴增，染色體置換，蛋白質水解以及正常細胞間物質交換的中斷都會使CyclinD1在腫瘤細胞胞核中不斷累積，最終導致多種腫瘤中出現CyclinD1表達過多［8］。CyclinD1過表達在甲狀旁腺腺瘤中最常見。研究表明，CyclinD1的表達水平在甲狀旁腺腺瘤中升高20%-40%［9］。甲狀腺乳頭狀癌中也存在CyclinD1過表達，并且CyclinD1的表達水平與淋巴結轉移密切相關，這表明CyclinD1很可能成為評估甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移的重要指標［8］。除實體瘤外，淋巴系統的惡性腫瘤中也存在CyclinD1表達過多的現象［10］。

CyclinD癌基因的潛在性已被多方面證明。如前面所提到的，它可以直接激活 CDK4／6。此外，CyclinD1-CDK4／6復合物與p21Cip1和p27Kip1結合從而抑制CyclinE-CDK2復合物的活性［11］。高表達的CyclinD1與低表達的CyclinE1共同增加了腫瘤的適應性。CyclinD1在腫瘤形成過程中的另一個作用是促進組蛋白脫乙酰基酶類（HDAC）和組蛋白甲基轉移酶類的積聚。正常的HDAC可以增加組蛋白尾和組蛋白甲基轉移酶類的組裝量，通過組蛋白甲基化形成組蛋白和DNA主鏈之間的高親和力，這樣就阻止了DNA結構濃縮和轉錄［12］。

除了在腫瘤形成中起作用，CyclinD1在腫瘤侵襲和表型轉移過程中也發揮關鍵作用。例如，過表達的CyclinD1通過激活E2F-1正反饋環路調節轉錄，使得FGFR-1（成纖維細胞生長因子受體1）表達過多［13］。在大腦、乳腺、前列腺、甲狀腺、皮膚等部位的腫瘤中，FGFR-1表達上調很常見［8］。另外，CyclinD1還對血管生成和線粒體功能起調節作用。線粒體DNA（mtDNA）突變可使活性氧類（ROS）生成過多，從而導致腫瘤轉移性增強，這表明CyclinD1表達異常有助于腫瘤擴散和轉移［14-15］。

4 小結

目前，有關CyclinD的研究已經取得一定進展，人們對CyclinD的特性及功能也有了初步了解，認識到CyclinD在細胞周期調控和腫瘤的發生發展過程中起著關鍵而多樣的作用。但是，對CyclinD的研究仍需深入，以期闡明腫瘤的發病機制，為腫瘤的治療提供更有效的方法。

［1］ Nugent JH，Alfa CE，Young T，Hyams JS：Conserved structural motifs in cyclins identified by sequence analysis.J Cell Sci 1991，99：669-674

［2］ Pathway Central：Cyclins and Cell Cycle Regulation.［http：／／www.sabiosciences.com／pathway.php］

［3］ Fu M，Wang C，Li Z，Sakamaki T，Pestell RG：Minireview：Cyclin D1：Normal and Abnormal Functions.Endocrinology 2004，145：5439-5447