運(yùn)動(dòng)鍛煉治療血管性癡呆的分子機(jī)制研究進(jìn)展

郝勃舒 于 芳

（中北大學(xué)體育學(xué)院，山西 太原 030051）

血管性癡呆（vascular dementia，VD），是老年癡呆的主要類(lèi)型，主要是由于缺血性或出血性腦血管疾病等所引起的腦損害，從而導(dǎo)致癡呆，其主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶下降、認(rèn)知功能減退、語(yǔ)言障礙、運(yùn)動(dòng)能力降低、空間感不足以及人格障礙，其患病率大約占腦卒中幸存者的1/3[1]。在我國(guó)血管性癡呆的患病率約為1.1%~3.0%。血管性癡呆被認(rèn)為是當(dāng)今唯一一種可以預(yù)防、治療的癡呆類(lèi)型，所以基于對(duì)血管性癡呆的初步認(rèn)識(shí)，隨著對(duì)血管性癡呆的研究逐步深入，尤其是在細(xì)胞水平和分子水平的深入研究，現(xiàn)將有關(guān)運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)血管性癡呆的分子機(jī)制研究情況進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)鍛煉抗自由基損傷

腦血流量的減少是造成血管性癡呆的主要原因。研究表明，血管性癡呆的學(xué)習(xí)認(rèn)知功能的損傷程度和腦血流量降低的程度是成正比的。

急性腦缺血和再灌注損傷，會(huì)產(chǎn)生大量的自由基，同時(shí)清除自由基的酶的活性和功能也在降低，開(kāi)啟自由基連鎖反應(yīng)，加重腦缺血性損傷。機(jī)體內(nèi)的自由基水平是影響大腦學(xué)習(xí)記憶能力的重要因素。

自由基會(huì)與多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成脂質(zhì)過(guò)氧化物，此時(shí)多不飽和脂肪酸就會(huì)代謝生成丙二醛（MDA），而MDA的含量的多少就可以反映出自由基水平以及脂質(zhì)過(guò)氧化的程度[2]。腦組織受自由基的損害較大的原因是：由于腦組織中有大量的、高濃度的不飽和脂肪酸，特別容易和自由基發(fā)生反應(yīng)生成脂質(zhì)過(guò)氧化物；由于腦組織的相對(duì)耗氧量又非常高，對(duì)缺氧條件是非常敏感的；由于腦內(nèi)缺乏清除自由基的功能；由于特殊腦區(qū)內(nèi)鐵的含量較高。在對(duì)血管性癡呆的基礎(chǔ)研究中，可以通過(guò)檢測(cè)腦內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量的變化，從而來(lái)判定機(jī)體清除自由基的能力。

顧麗燕[3]等研究運(yùn)動(dòng)療法改善腦功能，檢測(cè)大鼠4周及8周有氧跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，大鼠的MDA水平下降，SOD水平上升，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)時(shí)間有氧運(yùn)動(dòng)可降低大鼠腦組織中脂質(zhì)過(guò)氧化水平，減少氧自由基的損害作用，促進(jìn)腦組織再生修復(fù)能力。

趙燕燕[4]等研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)能夠提高亞硝酸鈉導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶鞏固障礙模型小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)老年癡呆的學(xué)習(xí)記憶功能具有明顯的改善作用，其作用機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)鍛煉后提高了機(jī)體的自由基清除能力，降低SOD水平，增加血流量和提高機(jī)體耐缺氧能力。

2 運(yùn)動(dòng)鍛煉抑制細(xì)胞凋亡

血管性癡呆發(fā)病時(shí)，海馬及新皮層等部位產(chǎn)生大量引起細(xì)胞凋亡的自由基、興奮性氨基酸、谷氨酸受體過(guò)度激活，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，而血管性癡呆的最終病理表現(xiàn)就是細(xì)胞凋亡。

目前的研究已經(jīng)證實(shí)，由缺血性細(xì)胞死亡導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的主要依據(jù)在生物學(xué)，形態(tài)學(xué)研究中都有缺血神經(jīng)元凋亡特征；遺傳或藥理作用的干預(yù)，有選擇性阻斷凋亡的級(jí)聯(lián)過(guò)程具有保護(hù)缺血腦細(xì)胞死亡的作用；分子和細(xì)胞凋亡的caspase活化的特異性標(biāo)記物，研究表明，在局灶性腦缺血后幾個(gè)小時(shí)皮質(zhì)與caspase-3的活化和紋狀體神經(jīng)元[5]。

黃志輝[6]等研究有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)老年大鼠腦組織細(xì)胞凋亡有抑制作用，并且有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)腦組織新報(bào)有明顯的保護(hù)作用。

汪洋[7]的不同運(yùn)動(dòng)模型下大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡對(duì)學(xué)習(xí)、記憶的影響研究表明，長(zhǎng)期適宜的游泳運(yùn)動(dòng)促使Bcl-2的表達(dá)增多，有利于海馬神經(jīng)細(xì)胞的生存。

李紅玲[8]研究表明，對(duì)腦出血大鼠進(jìn)行早期跑籠運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并于不同時(shí)間點(diǎn)，取血腫周?chē)昂ｑR區(qū)腦組組織，分別對(duì)海馬腦組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)法、流式細(xì)胞分析和RT-PCR技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡及其相關(guān)基因。結(jié)果表明，早期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以明顯的改善由于腦出血后造成的大鼠神經(jīng)功能缺失損傷；結(jié)果也顯示出早期鍛煉還可以抑制血腫周?chē)昂ｑR區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，并且增強(qiáng)了血腫周?chē)⒋竽X皮層及海馬區(qū)小血管的生長(zhǎng)。

據(jù)此我們可以推斷出，早期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可抑制腦出血后造成的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，同時(shí)增加小血管的分布，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

王強(qiáng)[9]用MCAO模型研究不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)腦缺血再灌注大鼠腦內(nèi)臂板蛋白3A（S ema 3A）受體神經(jīng)纖毛蛋白-1（NP-1）的表達(dá)以及缺血側(cè)腦細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可明顯減少腦缺血再灌注大鼠S ema 3A、NP-1及T U NE L陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)其運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)和重塑神經(jīng)功能，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的效果更明顯。

3 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善血管活性物質(zhì)

最近幾年的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證明，NO在機(jī)體內(nèi)是具有生物學(xué)功能的，尤其是重要的角色之間的信息傳輸，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞；也有研究發(fā)現(xiàn)NO與學(xué)習(xí)記憶以及突觸可塑性是密切相關(guān)的[10]。NO與學(xué)習(xí)記憶兩者之間的關(guān)系主要表現(xiàn)是NO在小腦、海馬長(zhǎng)時(shí)程突觸放電增強(qiáng)（L TP）中的雙向調(diào)節(jié)作用。NO擔(dān)任的是逆行信使的角色，主要是參與誘導(dǎo)并且完成L TP，對(duì)突觸可塑性的形成的影響非常大[11]。

在早期，一般由GNOS激活產(chǎn)生NO可通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶來(lái)增加cGMP的水平，從而使腦血管擴(kuò)張，在腦缺血區(qū)使血流量增加，從而達(dá)到了防止細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦組織的目的，而HNOS及iNOS激活產(chǎn)生的NO卻激活凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)通向細(xì)胞死亡的最終共同通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

李寧川[12]用不同強(qiáng)度游泳訓(xùn)練找到適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高腦組織中eNOS活性，從而有利于調(diào)節(jié)腦血流，對(duì)調(diào)節(jié)大腦功能有著一定的促進(jìn)作用；長(zhǎng)期高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可增加腦組織iNOS活性，腦的功能可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性疲勞的產(chǎn)生及過(guò)度訓(xùn)練的發(fā)生。

李峰[13]的不同強(qiáng)度大鼠跑臺(tái)得出NOSmRNA在安靜組大鼠腦組織海馬和丘腦等部位均有強(qiáng)烈的表達(dá)，說(shuō)明在正常情況下，NOS在腦組織中功能活躍；適量的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)照組與安靜組無(wú)顯著性差異，表明適當(dāng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)大鼠腦組織NOS活性影響不大，進(jìn)行大負(fù)荷運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)化訓(xùn)練組表達(dá)效果顯著下降，表明疲勞導(dǎo)致腦組織中NOS活性減弱。

4 運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

乙酰膽堿是參與形成記憶功能的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，目前的研究表明，學(xué)習(xí)記憶功能的形成和儲(chǔ)存與膽堿能系統(tǒng)兩者之間有著非常密切的關(guān)系，主要表現(xiàn)為在血管性癡呆大鼠中可發(fā)現(xiàn)的腦組織乙酰膽堿合成酶（ACHE）的活性明顯是升高的[14]，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（CHAT）免疫組化也表明CHAT免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)元和纖維數(shù)量在海馬CAI區(qū)也有著明顯的減少，這與大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙程度呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系[15]。運(yùn)動(dòng)可以影響腦中乙酰膽堿酯酶活力，進(jìn)而改善損傷的中樞膽堿能系統(tǒng)。

崔建梅[16]研究證實(shí)，長(zhǎng)期游泳運(yùn)動(dòng)可改善衰老大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，機(jī)理可能與游泳運(yùn)動(dòng)提高衰老大鼠抗氧化能力、改善受損的中樞膽堿能系統(tǒng)和增強(qiáng)大鼠海馬C A1、C A3、D G區(qū)n N O S的表達(dá)有關(guān)。

5 運(yùn)動(dòng)鍛煉調(diào)控基因表達(dá)

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor），簡(jiǎn)稱B D NF，是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的一種廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的在腦內(nèi)合成的蛋白質(zhì)。它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程的作用是十分重要的，它對(duì)于神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，而且BDNF能夠防止神經(jīng)元受損或死亡、具有改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生和分化等生物功能效應(yīng)。對(duì)于成熟的中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元而言，BDNF也是維持其生存及正常生理功能必不可少的。BDNF的基因表達(dá)與學(xué)習(xí)記憶有著密切的關(guān)系。

婁淑杰[17]采用可逆性阻塞大腦中動(dòng)脈的方法建立大鼠單側(cè)腦缺血再灌注模型，對(duì)1周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)的大鼠進(jìn)行BDNFmRNA檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)表明對(duì)照組和運(yùn)動(dòng)組大鼠缺血側(cè)海馬BDNFmRNA表達(dá)量顯著高于非缺血側(cè)。運(yùn)動(dòng)組大鼠缺血側(cè)海馬BDNFmRNA表達(dá)量明顯高于對(duì)照組。

高自軍[18]等研究顯示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF的基因表達(dá)上調(diào)，合成分泌增多；可以促進(jìn)腦損傷后的恢復(fù)、提高抑郁癥的治療效果、預(yù)防老年癡呆和增強(qiáng)記憶能力；對(duì)大腦的健康有良好效果。

6 小結(jié)

綜上所述，運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)患有血管性癡呆類(lèi)型的病人是有著積極的康復(fù)作用的，這些研究不管是在實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上還是在臨床的表現(xiàn)上都有了一定的進(jìn)展，但是到目前為止，血管性癡呆疾病確切的發(fā)病機(jī)制還未明了，這也說(shuō)明了目前的研究仍然存在這很大不足和很多局限性。

如何定量的適宜運(yùn)動(dòng)也沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)血管性癡呆的作用是，復(fù)雜的、多層次的、多途徑的研究。運(yùn)動(dòng)鍛煉可從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體，沒(méi)用副作用，使人在運(yùn)動(dòng)的同時(shí)感到心情愉悅，表現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)對(duì)血管性癡呆康復(fù)的優(yōu)勢(shì)。

血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制是多種多樣，沒(méi)有一個(gè)動(dòng)物模型能夠完好的模擬出血管性癡呆的病情，只能夠是最大限度的模擬人類(lèi)血管癡呆的類(lèi)型。

目前應(yīng)用較多的血管性癡呆模型是“四血管阻斷法”、“雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久巨結(jié)扎的腦缺血模型”、“雙側(cè)頸總動(dòng)脈缺血再灌注法”、“栓塞法”、“立體定向光化學(xué)誘導(dǎo)腦梗死模型”等[19,20,21,22]。這些模型能夠模擬出來(lái)一部分血管性癡呆類(lèi)型的病情，但是與臨床上所表現(xiàn)的實(shí)際病情還有一定偏差，從而也影響了對(duì)血管性癡呆的研究與治療。

因此，建立一個(gè)完善的、有科學(xué)依據(jù)的、貼近臨床表現(xiàn)的血管性癡呆模型具有非常重要的意義。

近年來(lái)，研究血管性癡呆疾病主要是從清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡、改善血管活性物質(zhì)等幾方面進(jìn)行研究，而這些因素是否對(duì)血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制是否有決定性的影響以及各方面因素是否存在著相互作用仍沒(méi)有確切的答案，并且關(guān)于運(yùn)動(dòng)鍛煉影響血管性癡呆的研究還很少，運(yùn)動(dòng)鍛煉是否預(yù)防或減少血管性癡呆的發(fā)生仍然沒(méi)有證實(shí)。

因此，充分的利用分子生物學(xué)、病理學(xué)、形態(tài)學(xué)等多方面科學(xué)知識(shí)，運(yùn)用先進(jìn)的科學(xué)實(shí)驗(yàn)方法和成熟的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，選擇更為準(zhǔn)確的科學(xué)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，以更為理想的血管性癡呆模型為依托，探索出更為準(zhǔn)確的運(yùn)動(dòng)預(yù)防、運(yùn)動(dòng)治療、運(yùn)動(dòng)康復(fù)血管性癡呆的方法，這也是我們今后研究的重要方向。

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