X連鎖無丙種球蛋白血癥1例臨床表現及基因檢測

王會貞 衛海燕 陳永興

X-連鎖無丙種球蛋白血癥(x-linked agammaglobulinemia,xLA) 是由于人類酪氨酸激酶(BTK) 基因突變導致前 B細胞進一步成熟為 B 細胞障礙引起的原發性免疫缺陷病。該病為X-連鎖隱性遺傳病,發病率為 0.5/10 萬 ～1.0/10 萬[1],臨床常表現為反復感染,易誤診誤治,對BTK基因突變的研究報道尚不多。就本院收治1例XLA患兒進行病情分析及基因檢測。

1 臨床資料

患兒,男,3歲2個月。主訴：間斷發熱伴咳喘1月,左側面頰部腫脹4 d。查體：精神差,呼吸稍促,未觸及淺表淋巴結,左側面頰部可觸及約5.0 cm×2.0 cm腫物,伴觸痛,咽充血,扁桃體無腫大,牙齦處可見多處暗紅色瘀斑伴潰爛面,雙肺呼吸音粗,可聞及少量痰鳴音、喘鳴音,心音有力,律齊,腹軟,肝臟肋下3.0 cm,質中,脾臟未觸及,神經系統檢查未見異常。于當地多家醫院抗感染治療,效差。既往史：患兒1歲后“反復肺炎”病史；1歲6個月患“手足口病”1次；2歲后多次因“中耳炎”于當地醫院治療。家族史：患兒舅舅半歲以后反復感染,6歲時夭折。入院時主要檢查結果手工血常規：WBC 1.23×109/L,N 1.0%,L 98.2%,異形淋巴細胞1.1%；免疫球蛋白：IgM 0.01 g/L,IgA 0.05 g/L,IgG 0.83 g/L；淋巴細胞亞群：T細胞 87%,Ts(CD3+CD8+) 46%,Th(CD3+CD4+)34%,(CD4/CD8) 0.74,NK細胞(CD16+CD56+) 11%,B細胞(CD19+)0%。降鈣素原：12.26 ng/ml；肝腎功能、心肌酶：正常；血、痰、牙齦處分泌物培養：均檢出銅綠假單胞菌；胸部CT：可見點片狀高密度影。

XLA臨床擬診主要依據[2]：①男性,②反復較嚴重細菌感染(呼吸道、胃腸道、皮膚以及其他深部感染),抗生素治療效果不佳,③伴或不伴有自身免疫性疾病,④伴或不伴有母系家族中有類似疾病表現的男性患者。該患兒男性,有反復肺炎、中耳炎病史,抗生素治療效果不佳,查B細胞缺失,T細胞增加,CD4/CD8倒置,血IgM、IgG和IgA均明顯下降,有家族史,臨床診斷XLA,給予美羅培南針抗感染及靜脈注射人免疫球蛋白400 mg·kg-1(連用3 d)及對癥支持治療,患兒無發熱,面頰部腫脹消退,牙齦潰爛面消失,雙肺呼吸音清,肝臟肋下未觸及,臨床好轉出院。出院時主要檢查結果：免疫球蛋白：IgM 0.06 g/L,IgA 0.15 g/L,IgG 9.69 g/L；淋巴細胞亞群：T細胞 81%,Ts(CD3+CD8+) 43%,Th(CD3+CD4+) 39%,(CD4/CD8) 0.90,NK細胞(CD16+CD56+) 16%,B細胞(CD19+)2%；手工血常規、降鈣素原：正常；血、痰培養：無細菌生長；胸部CT未見異常。

委托金域臨床檢驗中心進行基因檢測,結果回示：對BTK基因進行直接測序,患兒存在C.184-185delAC半合子突變,患兒母親存在 C.184-185delAC雜合突變如圖1所示。

圖1 患兒及母親BTK基因測序結果

2 討論

目前研究證明,BTK為細胞內重要的信號蛋白激酶,可通過多種途徑調控B細胞分化,因此發生在BTK蛋白任何位點的突變均可能導致其功能障礙,使原始B細胞向前B細胞的分化過程受阻,造成成熟B細胞減少。臨床上患兒表現為外周血中B細胞顯著降低或缺失,血IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如,因此容易反復發生化膿菌感染[3]。因突變位點不同,BTK蛋白表達功能也各異,臨床表現輕重不一,包括肺炎、中耳炎、腹瀉、骨髓炎、腦膜炎、脊髓灰質炎及皮膚感染、關節炎等[4,5]。該患兒有反復肺炎、中耳炎病史,入院時存在敗血癥、肺炎、頜面部軟組織腫脹、雙側上頜竇、篩竇炎、左側中耳乳突炎等,提示可能存在涉及多個系統的基因位點突變。患兒同時存在中性粒細胞缺乏,有報道指出[6]敗血癥、皮膚感染、深部化膿性炎癥和中性粒細胞減少易發生于6 歲以上的xLA 患兒,本例患兒出現上述癥狀年齡3歲左右,需提高警惕,對臨床工作中反復感染、粒細胞缺乏的男性患兒進一步了解家族史,行免疫球蛋白及 T、B 淋巴細胞亞群檢查尤為重要,避免漏診、誤診。本病患兒盡管存在反復感染,但扁桃體和淺表淋巴結等局部淋巴組織并無增生表現,與王曉川報道[7]8例XLA患兒僅l例發生過中耳炎,無慢性鼻竇炎不同,該患兒反復中耳炎,合并鼻竇炎,與王艷瓊等[8]報道3例患兒中2例有反復中耳炎、鼻竇炎一致,有報道[9]美國和加拿大XLA患者以中耳炎、鼻竇炎最為常見,提示XLA臨床表現存在差異,可能與種族、樣本量、基因突變位點不同有關,目前尚缺乏大樣本的臨床研究資料。

XLA診斷多依賴臨床和血丙種球蛋白測定,基因診斷為確診手段。該患兒基因檢測結果回示：患兒存在C.184-185delAC半合子突變,患兒母親存在 C.184-185delAC雜合突變,提示患兒母親為基因攜帶者；患兒一舅舅有類似疾病史,6歲時夭折,提示患兒外祖母可能為基因攜帶者,但未行基因檢測。王瑩等[4]報道XLA患兒 BTK 基因突變類型以錯義突變和無義突變為主,有學者對來自 973 個不相關家庭中的 1111 病例進行BTK 基因突變分析,結果顯示錯義突變40% ,無義突變 17%,缺失 20%,剪接 16%,插入 7%[10],該患兒BTK基因突變為移碼突變,臨床表現涉及多個系統,提示可能存在涉及多個系統的新的突變位點、突變類型,尚需進一步深入研究。

靜脈注射免疫球蛋白替代療法是治療該病的標準療法。研究表明,血清 IgG 在5 g/L以上,可以有效減少感染的發生,IgG 在 8 g/L 以上可以避免發生支氣管擴張[11],該患兒使用丙種球蛋白400 mg·kg-1,每1個月1 次,隨訪6個月,未再發生嚴重細菌感染。

綜上所述,臨床醫師應加強對該疾病的認識,對反復感染男性患兒應進一步了解家族史,行免疫球蛋白及 T、B 淋巴細胞亞群檢查,提高該病的診斷率,通過進行BTK 基因分析確診,有利于發現攜帶者和進行遺傳咨詢。BTK 基因突變可能存在新的突變類型,目前尚缺乏相關大樣本研究資料。

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