參芪益心湯對CHF大鼠心肌代謝重構的影響

劉莉，劉麗麗，隋艷波，金娟，馬寶柱

(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

慢性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是臨床極為嚴重而常見的綜合征，研究證實心肌代謝重構是CHF的重要機制。中醫學對CHF有獨特認識并積累了豐富臨床經驗［1］，參芪益心湯是以益氣溫陽、活血利水為主要治則，前期大量基礎和臨床研究證實該方是治療CHF的有效方劑，本研究擬探討參芪益心湯對CHF大鼠心肌代謝重構的影響，闡明其治療CHF的作用機制。

1 材料與方法

1.1 模型制備及分組

健康Wistar雄性大鼠50只，體質量(200±20)g，購于黑龍江中醫藥大學實驗動物中心，隨機分為空白組、模型組、對照組(鹽酸曲美他嗪)、中藥(參芪益心湯)高、低劑量組，室溫飼養，自由進食飲水。參照徐叔云《藥理實驗方法學》，將鹽酸阿霉素用滅菌注射用水及0.9%生理鹽水配成濃度為0.8mg/ml的溶液。對除正常對照組外的其他4組大鼠進行腹腔注射，對照組同時腹腔注射等量的生理鹽水，每周1次，共注射6周。

1.2 藥物及制備

參芪益心湯由太子參20g，黃芪20g，桂枝10g，丹參 15g，白術 15g，葶藶子 15g，茯苓 20g，淫羊藿 20g，仙鶴草30g，甘草10g等組成，購于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院。上述藥物分別濃縮制成濃度為2.6g/ml和1.3g/ml的水煎劑備用。阿霉素(深圳萬樂藥業有限公司，批號0403E1)。萬爽力［施維雅(天津)制藥有限公司，批號H20055465］。

1.3 主要試劑與儀器

空腹血清、血糖及游離脂肪酸測定試劑盒(南京建成生物工程研究所);10%水合氯醛(揚州市奧鑫助劑廠);ATP標準品(Sigma公司);高速低溫離心機BECKMAN(日本);AL204型電子天平(美國);VIVID7心臟超聲儀(探頭頻率為11.4 MHz，美國);島津LC－10A型高效液相色譜儀(CBM－10主機、LC－10AD雙泵、SPD－10AUV－VIS雙波長分光光度計、DGU脫氣機)。

1.4 給藥劑量及途徑

參照《人和動物間按體表面積折算的等效劑量比值表》確定參芪益心湯低劑量組灌服劑量為12.9g/(kg·d);高劑量組灌服劑量為 25.8g/(kg·d)，模型組灌服生理鹽水10ml/(kg·d);對照組灌服鹽酸曲美他嗪10mg/(kg·d);每日1次，連續4周。

1.5 檢測項目及方法

超聲心動圖儀測定心功能，包括左室收縮末期內徑(LVEDD)、左室舒張末期內徑(LVESD);高效液相色譜法(HPLC)檢測ATP;ELISA法測定FFA;比色法測定SDH;氧化酶法測定FBG。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 參芪益心湯對CHF大鼠心功能指標的影響

空白組大鼠中 LVEDD、LVESD低于其他各組，FS、LVEF高于其他各組;中藥治療組中 FS、LVEF高于模型組與對照組，LVESD低于模型組與對照組，LVEDD低于模型組(P＜0.05)。提示參芪益心湯能改善CHF大鼠的心功能，并優于鹽酸曲美他嗪。見表1。

表1 各組CHF大鼠心功能指標比較(s)

表1 各組CHF大鼠心功能指標比較(s)

注:與模型組比較，#P ＜0.05;與空白組比較，△P ＜0.05;與對照組比較，▲P ＜0.05。

組別 n LVEDD(mm)LVESD(mm)FS(%)EF(%)空白組9 8.1 ±1.3 4.9 ±0.7 56.8 ±5.2 79.9 ±7.4模型組 8 12.1 ±1.9△ 9.9±1.6△ 15.1 ±2.0△ 30.8±5.2△對照組 8 11.2 ±2.3△ 9.6±1.2△ 16.4 ±3.0△ 36.9±6.3△中藥低劑量組 7 10.7 ±1.4#△ 8.5 ±1.1#▲△ 19.6 ±3.6#▲△ 39.2 ±6.2#▲△中藥高劑量組 8 10.1 ±1.5#△ 8.4 ±0.7#▲△ 19.8 ±3.7#▲△ 40.2 ±6.0#▲△

2.2 對 CHF大鼠FBG、FFA、SDH、ATP的影響

模型組大鼠FBG、FFA高于空白組，SDH、ATP低于空白組;與模型組比較，對照組及中藥高劑量組降低FBG和FFA，增加ATP含量，可提高SDH活性;中藥低劑量組中SDH與模型組比較，差異無統計學意義;中藥低劑量組FBG、ATP含量與模型組比較，無統計學差異，FFA含量低于模型組。提示參芪益心湯能夠改善心肌能量代謝。結果見表2。

表2 各組CHF大鼠FBG、FFA、SDH、ATP指標的比較(s)

表2 各組CHF大鼠FBG、FFA、SDH、ATP指標的比較(s)

注:與模型組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01;與空白組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01;與對照組比較，▲P ＜0.05。

組別 n FBG(mmol/L)FFA(umol/L)SDH(U/g)ATP空白組 9 4.75 ±0.63## 161.88 ±78.80# 5.8 ±1.9# 4.35 ±0.78##模型組 8 8.46 ±1.02 266.71 ±80.12 4.4 ±0.5 1.33 ±0.42對照組 8 6.48 ±1.05#△ 174.89 ±80.79# 5.3 ±0.6# 3.01 ±0.74△△##中藥低劑量組 7 8.11±1.53▲△ 183.20±85.11# 4.7±1.2△ 1.98±0.78△△中藥高劑量組 8 6.63 ±0.94#△ 175.69 ±80.89# 5.0 ±0.9# 2.80 ±0.57△△#

3 討論

心力衰竭是大多數心血管疾病的最終歸宿，已成為21世紀最重要的心血管病癥［2］。自 Van Bilsen等［3］提出代謝重構的概念，心肌力能學的改變［4］，即能量缺乏及能量代謝障礙［5］日益受到重視。心衰早期心肌細胞中葡萄糖氧化降低，FFA增加，脂肪酸氧化增加，線粒體功能下降，SDH活性降低，心肌產生ATP的效率下降了16%～26%，進而影響左心室的舒縮功能，心肌肥厚是重要的適應過程，并向心衰發展。目前西醫已有幾種營養補充藥物作為改善心肌能量代謝被提議用于心衰的臨床治療［6］，使能量代謝由優先利用脂肪酸而向更多的利用碳水化合物轉換，從而改善心臟收縮功能，減慢泵衰竭的進展［7］。

CHF屬中醫學中“心悸”、“水腫”、“喘證”等范疇，其基本病機為心氣(陽)虛，瘀血水飲停留。參芪益心湯為治療CHF的多年經驗方，具有益氣溫陽、活血利水之功效。該方以太子參、黃芪為君，大補元氣，且黃芪又可溫陽利水，與淫羊藿、桂枝相配伍，發揮益氣溫陽之功效。佐以丹參活血通脈，葶藶子、茯苓利水消腫，仙鶴草補虛健脾，且桂枝、白術與茯苓合用可達有益氣消腫化痰飲之效，諸藥相伍，共奏益氣溫陽、活血利水之功。

本研究發現，中藥治療組中FS、LVEF高于模型組及對照組，LVESD低于模型組與對照組，LVEDD低于模型組。與模型組比較，對照組及中藥高劑量組FBG和FFA降低，SDH活性增加，ATP含量增加;中藥低劑量組FBG、ATP含量與模型組比較，差異無統計學意義，FFA含量低于模型組。這與既往研究相一致，研究表明益氣溫陽藥是治療心衰的有效藥物，能增強心肌收縮力，并具有一定的抑制心肌肥厚作用，能夠抑制壓力負荷動物模型的左心室肥厚，減輕心室增重的程度［8］。于忠學［9］等發現，黃芪對心衰的心肌，具有保護心肌線粒體結構、提高生物氧化相關的多種酶的活性，從而改善心肌能量代謝。太子參能夠增強心肌收縮力，降低外周血管阻力及心肌耗氧量，抑制脂質過氧化物，保護心肌。SDH是線粒體內三羧酸循環中關鍵酶，其活性增高標志著細胞內ATP生成增強。黃麗萍等［10］研究發現，熱性中藥均能升高SDH活性，不同程度地促進了體內三羧酸循環，使機體ATP的產生增加。丹參可以明顯降低血FFA水平，改善微循環，影響血流動力學。葶藶子含有強心苷，能增強心肌收縮力。LiaoR等［11］證實，增加糖利用可保護肥大心臟收縮功能的惡化和左室的擴張。

綜上所述，參芪益心湯是治療CHF的有效方劑，能改善CHF大鼠心功能，降低FBG和FFA，增加ATP含量，抑制CHF大鼠心肌代謝重構。以心肌能量代謝為切入點開展中藥特別是益氣溫陽、活血利水中藥治療心衰的研究，將可能尋找到改善心肌能量代謝障礙及心衰預后的新方法。

［1］陳延濱，孫敏.心力衰竭的中醫治療探討［J］.中醫藥學報，2012，40(3):126－128.

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［5］Stanley WC，Recchia FA，Lopaschuk GD.Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart［J］.Physiol Rev，2005，85(3):1093.

［6］Hunt SA.ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of heart failure in the adult(2005)［J］.Circulation，2005，112:154 －235.

［7］祝善俊.代謝重構與慢性心力衰竭［J］.中華老年心腦血管病雜志，2007，9(6):361 －363.

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［9］于忠學，關麗梅，王炎焱，等.復方黃芪無糖顆粒對心肌缺血能量代謝的影響［J］.中醫藥信息，2003，20(1):55.

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