HMGB1——腰椎退行變性疾病治療的新靶點

張哲漢  楊學軍

[摘要] 腰腿痛隨著我國人口老齡化加劇逐漸增多，其主要原因為椎間盤機械或退變而導致的壓迫神經，對其分子機制研究較多，本文通過對近年終板退變與間盤膨出及腰腿痛有關高遷移族轉移蛋白的近期研究進展進行分析和比較，以期總結其相關性，分析其不足，為臨床腰椎間盤突出癥的診治提供新的思路和方法。

[關鍵詞] 腰腿痛；高遷移族轉移蛋白（HMGB1）；椎間盤退變

[中圖分類號] R681.5???[文獻標識碼] A???[文章編號] 2095-0616（2014）09-45-04

HMGB1-The new targets of lumbar retrograde degeneration disease treatment

ZHANG?Zhehan??YANG?Xuejun

Department of Thoracic Lumbar Spine Surgery, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010010, China

[Abstract] China's aging population has intensified，the pain of lumbar retrograde degeneration disease patient were more and more，the cause were mechanical or intervertebral disc degeneration, there were more research on the molecular mechanism, this paper，we focused on the recent year papers of the relationship between HMGB1 of end plate degeneration and lumbocrural pain，we analyzed and compared, and summarized its relevance,and its insufficiency, we would provided the new mentality for the diagnosis and treatment of clinical lumbar intervertebral disc protrusion and methods.

[Key words] Lumbocrural pain; HMGB1; Lumbar retrograde degeneration disease

隨著人口老齡化加重，老年病成為臨床診治的主要類型，其中尤以腰腿痛常見，其表現主要以長期慢性的腰腿部疼痛，進行性加重，不但長期給患者帶來痛苦，而且影響其生活能力，給社會和家庭造成承重的負擔。腰腿痛主要致病原因為腰椎間盤機械性或退化性損傷，髓核失去了髓核的固定作用，向外膨出，最后導致的壓迫脊神經。近年來，有學者發現，腰腿痛患者不僅椎間盤有損傷表現，其對應上下終板也有損傷，以至于對髓核的固定作用下降而膨出，因此上下終板與椎間盤突出相關機制的研究對其治療具有重要的意義。因此本研究通過對終板退變與椎間盤膨出及腰腿痛的近期研究進展進行分析和比較，以期總結其相關性，分析其不足，以指導臨床腰腿痛的診治。

1?軟骨終板退變與腰腿痛相關性研究進展

1.1?軟骨終板的解剖與生理

軟骨終板的位置通常定義為位于椎骨椎體骨質下緣與椎間盤之間的軟骨結構，其厚度較薄，一般小于1mm，其主要成分為軟骨細胞和基質，軟骨細胞分泌細胞外基質，構成基質的的蛋白多糖和膠原蛋白，對位軟骨細胞的代謝具有重要的作用。其基質成分的變化會影響軟骨細胞的結構和生物學性能，其膠原成分主要是Ⅱ型膠原，為其構成軟骨終板的纖維網狀支架[1]。

1.2?軟骨終板營養椎間盤作用研究進展

成人椎間盤無血管，其主要營養為椎體和椎間盤間組織液的交換，近期的研究發現，椎間盤營養主要是由其上下終板的組織液提供，其機制可能有以下幾種：（1）營養通過椎體內動脈進入骨松質內的血竇，通過擴散機制到椎間盤，以對椎間盤提供營養。（2）纖維環表面毛細血管將營養輸送到纖維環外層，通過外層到內層的滲透營養髓核。有學者研究發現[2]，椎間盤營養主要是通過軟骨終板微血管所供應，一旦微血管遭到破壞，椎間盤的營養失去供應，代謝產物無法排出，間盤細胞壞死導致間盤退變，因此終板微血管形態結構及數量的改變成為椎間盤退變的主要原因[3]。研究發現，軟骨終板血管分布面積與椎間盤退變程度成反比，即面積減小程度越大，椎間盤退變越嚴重，所以軟骨終板血管分布面積成為衡量間盤退變的重要指標。

1.3?椎骨軟骨終板對整個脊柱力學作用

軟骨終板具有一定的彈性，對于保護椎體和間盤正常形態、緩沖重力具有重要的作用。由于脊柱超常負荷及慢性疲勞損傷導致的終板損傷、鈣化等組織學改變，微觀軟骨細胞變性、壞死與溶解鈣化，導致椎體和間盤失去保護而損傷，誘發椎間盤退變和損傷的發生[4]。

1.4?椎骨軟骨終板退變與間盤退變機制研究

椎間盤退變與人體機體內外環境變化相關，外環境主要是外界損傷及非正常應力加載導致的機械性損傷，內環境的變化主要與軟骨終板損傷、血管退變，軟骨終板細胞老化與凋亡、間盤內部氧化酶增多，基質分解與衰竭所致。其中最主要的原因是椎間盤成分變化導致的間盤營養、血供和生物化學成分的改變而導致的退變。

1.5?影響軟骨終板退變的因素

研究表明，椎間盤軟骨終板的退變在間盤化學成份方面表現為X型膠原蛋白增多而Ⅱ型減少，黏蛋白多糖含量降低，從而導致軟骨終板水份降低，代謝障礙而退變鈣化，軟骨終板在正常生理狀態下受力不均最終而導致的間盤退變。是多種因素共同作用的結果，大致可分為以下幾點：（1）炎性因子導致軟骨終板退變[5]；（2）細胞凋亡導致軟骨終板退變；（3）異常應力導致軟骨終板退變；（4）老齡導致軟骨終板退變。其中對于軟骨終板退變影響最大的則是炎性因子刺激因素。金大地等[5]發現白介素家族中1B和6隨著軟骨終板退變的逐漸加重而含量增加，腫瘤壞死因子α的含量與軟骨終板退變成正比，白介素家族對軟骨細胞具有破壞和損傷的作用，因此，降低軟骨終板中白介素和腫瘤壞死因子的含量可以有效控制軟骨終板損傷和間盤退變，此機制的發現可以為臨床治療椎間盤退變提供新的思路和方法，可能是一個新途徑。而研究表明影響腰間盤退變的主要細胞因子為TNF-α和IL-1B，而與TNF-α和IL-1B相比，HMGB1出現時間較晚，持續時間較長，被稱為晚期炎性細胞因子。但是HMGB1出現表達后，調控致使IL-1B與TNF-α得表達升高，使炎性擴大化。那么調控晚期炎性HMGB1的表達也可以達到預防和延緩椎間盤退變作用，并且更具有針對性及專一性。

2?高遷移族轉移蛋白（HMGB1）

2.1?高遷移族轉移蛋白分子結構與生理學作用

高遷移率族蛋白，英文全稱為high mobility group protein，簡稱為HMG，生物醫學界對其結構和特性進行劃分，分為三個家族，分別為A、B、N，三個家族4/5的基因序列一致，其中B1分子量為25KD，由215個氨基酸構成，其電泳遷移速度較高，所以被稱為高遷移族轉移蛋白，氨基酸序列較為穩定保守，并廣泛存在于靈長類動物的組織中，是細胞核內的泛白，人類的該蛋白N端為賴氨酸，C端為酸性氨基酸，因此通常被稱為酸性尾巴，從N到C有A和B兩個盒，其中A盒為9～79個氨基酸，B盒為89～163個氨基酸，酸性尾巴一般為186～215個氨基酸，測定其活性區域為B，其功能可復制全場的細胞因子活性，可引起細胞的炎癥反應，且結構保守，而A盒可以拮抗B盒的炎癥反應，其主要作用為抗炎[6]。

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2.2?高遷移族轉移蛋白的生物學功能

2.2.1?高遷移族轉移蛋白介導炎性反應?研究發現，高遷移族轉移蛋白可以與DNA非特異性結合，與DNA的轉錄調節相關，還可以使DNA的結構發生變化，使DNA的轉錄結合點暴露，同樣，高遷移族轉移蛋白還可以調節激素受體、核因子等轉錄活性[7]，組織間高遷移族轉移蛋白可誘導炎癥細胞分泌表達白介素家族（1，6，8）和腫瘤壞死因子α、血管細胞年度因子等，同樣，炎癥因子又可以促進高遷移族轉移蛋白的分泌，形成正循環曲線式增長，使細胞因子分泌保持和放大，促進機體炎癥反應[8]，有研究表明，高遷移族轉移蛋白對于關節炎、膿毒血癥、胸膜炎、支氣管炎、腎炎、心肌炎等各類疾病的炎癥損傷均有促進作用。近期有報道，在研究椎間盤損傷和終板軟骨退變中也有其介導的炎癥反應[9]。

2.2.2?高遷移族轉移蛋白參與適應性免疫應答?高遷移族轉移蛋白是炎性細胞發揮功能所必需，高遷移族轉移蛋白及其截短形式B盒均可上調人單核細胞來源的炎性細胞的表達CD83、CD54、CD80、CD40、CD58及MHCII類分子等，并促使其分泌白細胞介素（1，2，6，8）和腫瘤壞死因子等促炎細胞因子的釋放。

2.2.3?高遷移族轉移蛋白直接作用于T、B淋巴細胞?成熟的免疫細胞通過分泌高遷移族轉移蛋白而促進CD4+T細胞增殖、成熟和分化為Th1細胞高遷移族轉移蛋白參與B細胞活化[10]。

2.3?高遷移族轉移蛋白的分泌與釋放

2.3.1?被動釋放?高遷移族轉移蛋白可由壞死的細胞被動釋放[11-18]，研究顯示，細胞受到物理、生物因素和化學因素等外界因素的作用，可引起組織細胞凋亡壞死和損傷，細胞凋亡后高遷移族轉移蛋白存于凋亡細胞核內，高遷移族轉移蛋白與DNA的結合程度與組蛋白去乙酰化程度成反比，因此如果外界干預藥物治療減少去乙酰化，就可以減少高遷移族轉移蛋白釋放到細胞外引起的炎癥損傷。

2.3.2?主動分泌?當組織中炎癥損傷后釋放炎癥因子或者是組織本身的缺氧反應導致的過氧化酶的釋放，可誘導炎癥細胞大量釋放高遷移族轉移蛋白，其主要分泌方式為通過分泌性溶酶體分泌，或者通過另外方式，HMGB1亦可通過磷酸化和甲基化而被分泌[19-24]。

3?展望與不足

通過以上的分析可知，椎骨終板承擔著保護椎骨上下面及椎間盤的正常生理和生物力學載荷的功能，對于椎間盤的正常生理代謝具有重要的意義，椎間盤及軟骨終板的退變和損傷有著密切的關系，且相關機制復雜[25-26]，而影響腰椎軟骨終板退變的主要因素是炎性因子刺激因素，而HMGB1以復雜的細胞因子分泌調節網絡而維持與放大炎癥反應，致使腰椎軟骨終板退變增快，腰椎退行性疾病發病率升高。高遷移族轉移蛋白在終板軟骨與椎間盤退變中發揮一定的作用，高遷移族轉移蛋白如何產生介導炎癥，具體機制尚待研究，HMGB1如何產生，如何誘導炎癥反應，其炎癥因子間相互作用如何，炎癥因子如何對椎間盤髓核及纖維環細胞損傷，損傷機制有何區別，如何干擾其介導的損傷反應等一系列問題有待深入研究；并且胞外高遷移族轉移蛋白不僅可以直接參與炎性免疫反應，也可以通過其他內源性炎癥通路激活APC，而內源性通路激活機制如何，其干擾因素有哪些？從而啟動、增強適應性免疫應答，并參與腰椎軟骨終板退變的發生及發展，下一步將進一步研究其對椎間盤和終板軟骨的炎癥作用機制，為探索椎間盤損傷和退變的防治及治療的新方法提供參考。

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（收稿日期：2013-12-10）

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