甲啶鉑的合成

(1.昆明貴研藥業有限公司云南省鉑族金屬抗腫瘤藥物工程技術研究中心，云南昆明 650106；2.貴研鉑業股份有限公司稀貴金屬綜合利用新技術國家重點實驗室，云南昆明 650106)

(1.昆明貴研藥業有限公司云南省鉑族金屬抗腫瘤藥物工程技術研究中心，云南昆明 650106；2.貴研鉑業股份有限公司稀貴金屬綜合利用新技術國家重點實驗室，云南昆明 650106)

順式-二碘-二(2-甲基吡啶)合鉑(Ⅱ)與高氯酸反應制得I(2-甲基吡啶)Pt(u-I)2Pt(2-甲基吡啶)I(Ⅱ)(3)；3經胺化、復分解和取代反應合成了抗腫瘤新藥甲啶鉑，其結構經1H NMR，IR，MS和元素分析確證。

鉑配合物；甲啶鉑；合成

甲啶鉑［Picoplatin，化學名:順式-二氯-氨-(2-甲基吡啶)合鉑(Ⅱ)，1］是繼順鉑、卡鉑和奧沙利鉑之后的新一代鉑抗腫瘤藥物。目前已在全球范圍內開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，用于治療小細胞肺癌、結直腸癌、前列腺癌及卵巢癌等［1］疾病，具有高效、廣譜、低毒、給藥方式多樣及克服交叉耐藥能力強等優點。

對于1的合成，普遍采用的方法是以K［Pt (NH3)Cl3］為起始原料，先后與碘化鉀、硝酸銀、2-甲基吡啶及氯化鉀反應合成。K［Pt(NH3)Cl3］的合成主要采用順鉑在濃鹽酸中回流反應制得［2］。該方法反應步驟復雜、產率低，而且使用鹽酸回流對設備和人員危害較大。文獻［3］方法采用順-二碘-二胺類合鉑(Ⅱ)與高氯酸反應合成I(胺)Pt(u-I)2Pt(胺)I(Ⅱ)聚合物，再用氨水拆分合成混胺中間體。與文獻［2］方法相比，該方法中間步驟少，操作簡單，產率高。

為降低生產成本和提高產品純度，本文參考文獻［3］方法對1的合成工藝路線進行改進。以順式-二碘-二(2-甲基吡啶)合鉑(Ⅱ)(2)為原料，與高氯酸反應生成I(2-甲基吡啶)Pt(u-I)2Pt(2-甲基吡啶)I(Ⅱ)(3)；3經胺化、復分解和取代反應合成了1(Scheme 1)，其結構經1H NMR，IR，MS和元素分析確證。

Scheme 1

與文獻方法相比，該改進路線具有反應步驟少、操作簡單、重現性好等優點，產率約60%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX-500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；TJ270-30型紅外光譜儀(KBr壓片)；AutoSpec 3000型質譜儀；Vario ELⅢ型元素分析儀。

2，昆明貴研藥業有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應瓶中加入2 9.5 g(15 mmol)和純水100 mL，攪拌使其呈懸濁液；加入HClO45 mL調至強酸性，于50℃(水浴)反應至終點(淺黃色固體完全變為深棕色固體)。過濾，濾餅用水洗至中性后干燥得深棕色固體2 7.3 g，鉑的質量分數35.53%(經高溫失重檢測，下同，理論值35.98%)。

(2)順-二碘-氨，2-甲基吡啶合鉑(Ⅱ)(4)的合成

在反應瓶中加入3 7.3 g(6.7 mmol)和純水150 mL，攪拌使其呈懸濁液；加入氨水20 mL，室溫反應至終點。過濾，濾餅用水洗至中性后干燥得黃色固體4 6.2 g，鉑含量34.71%(理論值34.88%)。

(3)1的合成

在反應瓶中加入4 6.2 g(11.1 mmol)和純水100 mL，攪拌使其呈懸濁液，加入AgNO3(3.7 g)的水(50 mL)溶液，于60℃(水浴)反應3 h。過濾，除去AgI得淺黃色濾液A。加入KCl(1.7 g)的水(50 mL)溶液(立即有淺黃色固體產生)，過濾，濾餅干燥得黃色固體1 3.4 g，產率60.3%［以(C6H7N2)2PtI2計］，鉑含量51.79%(理論值51.87%)；1H NMR δ:3.04～(s，3H，CH3)，4.17(s，3H，NH3)，7.27～7.30(m，1H，4-H)，7.47～7.49(d，1H，3-H)，7.78～7.81(m，1H，2-H)，8.82～8.84(d，1H，5-H)；IR ν:3 190(NH)，3 080，1 609，1 565，1 451，1 112，1 035(CH，C-C，C-N，C-H in pyridine)，2 976，1 479，1 451，1 381，717(C-H in CH3)，772(Pt-Cl)，485(Pt-N)cm-1；ESI-MS m/z:399{［M+ Na］+}；Anal.calcd for C6H10N2Cl2Pt:C 19.15，H 2.66，N 7.45；found C 19.21，H 2.83，N 7.59。

［1］Dou Illard JY，Schiller J.ZD0473 combined with other chemotherapeutic agent for the treatment of solid malignancies［J］.Eur J Camcer，2002，38(Suppl):S25-31.

［2］Anneli O，Markku L.Synthesis of ammonium trichloromonoammineplatinate(Ⅱ)improved through control of temperature［J］.Acta Chem Scand，1994，48: 485-489.

［3］F D Rochon，P C Kong.Iodo-bridged complexes of platinum(Ⅱ)and synthesis of cis mixed-amine platinum(Ⅱ)compounds［J］.Can J Chem，1986，64: 1894-1896.

甲啶鉑的合成*

王慶琨1，周利民2，普紹平1，劉涼萌1，廖云星1，晉 杰1

Synthesis of Picoplatin

WANG Qing-kun1， ZHOU Li-min2，PU Shao-ping1， LIU Liang-meng1， LIAO Yun-xing1， JIN Jie1
(1.Yunnan Engineering and Technology Center of Platinum-based Anti-tumor Drug，Kunming Gui Yan Pharmaceutical Co.Ltd.，Kunming 650106，China；2.State Key Laboratory of Advanced Technologies for Comprehensive Utilization of Platinum Metals，Sino-Platinum Metals Co.Ltd.，Kunming 650106，China)

The key intermediate，I(2-Picoline)Pt(u-I)2Pt(2-Picoline)I(Ⅱ)(3)，was synthesized by reaction of(C6H7N2)2PtI2with HClO4.A platinum-based anti-tumor drug——Picoplatin was synthesized by aminization，double decomposition and substitution reaction from 3.The structures were confirmed by1H NMR，IR，MS and elemental analysis.

platinum complex；Picoplatin；drug synthesis

R914.5；O627.8；O626.32

A

1005-1511(2014)01-0124-02

2012-11-16；

2013-11-11

國家科技型中小企業技術創新基金資助項目(11C26215305898)；云南省科技計劃項目(2010DH021)

王慶琨(1979-)，男，工程師，碩士研究生，主要從事功能性鉑配合物的合成研究。E-mail:jrss1979@163.com

普紹平，教授級高級工程師，碩士生導師，E-mail:pushaoping@163.com

·綜合評述·