α-[4-（N,N-二甲基）苯基]-α-三氟甲基-α-炔丙胺的不對稱合成

(1.東華大學化學化工與生物工程學院，上海 201620；2.南昌航空大學科技學院，江西南昌 330034)

(1.東華大學化學化工與生物工程學院，上海 201620；2.南昌航空大學科技學院，江西南昌 330034)

以N，N-二甲基對溴苯胺為起始原料，利用含氟砌塊法，經3步反應合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺，其結構經1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS確證。

苯胺；叔丁基亞磺酰胺；炔丙胺；不對稱合成

三氟甲基化合物在工業、醫藥等行業擁有良好的應用前景，但在自然界中很少存在，因此將三氟甲基官能團引入化合物這一課題成為當今有機氟化學中的研究熱點之一。目前，構建三氟甲基化合物的方法主要包括親核三氟甲基化反應［1］、親電三氟甲基化反應［2］、經由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應［3］、含三氟甲基砌塊法［4］等。

本課題組一直致力于含氟化合物的不對稱合成研究，于2010年報道了利用手性輔基誘導的α-三氟甲基-α-炔丙胺類化合物的合成方法［5］，并嘗試將此方法應用到生物活性分子DPC 961［6］(Chart 1)的合成中。DPC 961是二氫喹唑啉酮類藥物，是第二代HIV病毒非核苷逆轉錄酶的抑制劑。研究證明，DPC 961比已經上市的轉移酶抑制劑藥物Efavirenz活性更強，目前主要由手性拆分方法合成。

Chart 1

Scheme 1

在對DPC 961的逆合成分析中，需經歷一步N，N-雙保護的三氟甲基取代芳基酮亞胺的不對稱親核加成反應。為驗證該步反應的可能性，本文以N，N-二甲基對溴苯胺(1)為起始原料，利用含氟砌塊法，構建三氟甲基芳基酮化合物，經過3步反應合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺(4，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS確證。

該方法的成功建立證明了由雙取代苯胺可以合成α-三氟甲基-α-炔丙胺類化合物，為DPC961的合成提供了參考。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 400(400 MHz)型和 Bruker AV 400(376.5 MHz)型(高場為負)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Nicolet 380 FT-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4-(N，N-二甲基)-2，2，2-三氟苯乙酮(2)的合成

氮氣保護，在三口燒瓶中加入1 0.4 g(2 mmol)和無水THF 20 mL，攪拌下于-78℃緩慢滴加正丁基鋰(3 mmol)的正己烷(1.25 mL)溶液，滴畢，反應2 h；緩慢升至0℃，反應30 min。冷卻至-78℃得溶液A。于-78℃用雙頭針將A引入含三氟乙酸乙酯(3 mmol)的THF(20 mL)溶液中，升至室溫，反應至終點(TLC監測)。加入飽和氯化銨溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經快速柱層析［洗脫劑:B=V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=30∶1］純化得淡黃色固體2 290 mg，產率67%；1H NMR δ:7.98(d，J=8.3 Hz， 2H)，6.70(d，J=9.3 Hz，2H)，3.14(s，6H)；19F NMR δ:-70.36(s)。

(2)4-(N，N-二甲基苯基)-2，2，2-三氟甲基叔丁基亞磺酰亞胺(3)的合成

氮氣保護，在10 mL微波反應管中依次加入2 0.434 g(2 mmol)，(S)-叔丁基亞磺酰胺0.484 g(4 mmol)和Ti(OEt)40.912 g(4 mmol)，于40 W微波(70℃)輻射1 h(TLC監測)。用快速柱層析(洗脫劑:B=20∶1)純化得黃色油狀液體3 377 mg，產率59%；1H NMR δ:7.57(d，J=8.0 Hz，2H)，6.70(d，J=8.0 Hz，2H)，3.06(s，6H)，1.32(s，9H)；13C NMR δ:22.4，39.9，58.8，110.5，119.7(q，J=284.8 Hz)，123.92(q，J= 90.9 Hz)，131.4，132.6，152.4；19F NMR δ: -67.27(s)；IR ν:2 919，1 583，1 530，1 447，1 374，1 182，1 135，1 086 cm-1；ESI-MS m/z:321.0 {［M+H］+}；HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H19N2OSF{［M+H］+}321.124 8，found 321.123 7。

(3)4的合成

氮氣保護，在三口燒瓶中依次加入無水THF 4 mL和環丙乙炔0.165 g(2.5 mmol)，降溫至-78℃，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰(2.5 mmol)的正己烷(1.1 mL)溶液，滴畢，反應1 h；緩慢滴加3 0.321 g(1 mmol)和Ti(OEt)40.456 g(2 mmol)的無水THF(4 mL)溶液，緩慢升至室溫，反應至終點(TLC監測)；降至0℃，加水2 mL，反應5 min。用硅藻土過濾，濾液加入乙酸乙酯(15 mL)稀釋，加入飽和氯化銨溶液(15 mL)，分液，水層用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取，合并有機層，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經快速柱層析(洗脫劑:B= 20∶1)純化得黃色油狀液體4 282 mg，產率73%；1H NMR δ:7.57(d，J=8.6 Hz，2H)，6.71(d，J=9.0 Hz，2H)，3.00(s，6H)，1.24(m，9H)，0.88(m，4H)；19F NMR δ:-77.27(s)；IR ν: 3 095，2 925，2 252，1 637，1 580，1 416，1 063， 1 025 cm-1；ESI-MS m/z:409.2{［M+Na］+}；HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H25N2OSF3Na{［M+ Na］+}409.153 7，found 409.154 0。

2 結果與討論

2.1 合成

(1)3的合成

由于含有三氟甲基的亞胺非常不穩定，3必須現制現用。首先嘗試室溫反應過夜，3收率35%；隨后嘗試微波輻射反應，結果發現2和(S)-叔丁基亞磺酰胺于40 W微波(70℃)輻射1 h，原料轉化完全，3收率59%。

(2)4的合成

參考本課題組發展的手性輔基誘導的α-三氟甲基-α-炔丙胺類化合物的合成方法，發現亞胺3也可在低溫順利與現場生成的環丙基炔基鋰試劑發生親核加成反應得4，收率中等(73%)，非對映選擇性較高(d/r＞99/1)。推測該反應經歷一個六元環過渡態(Chart 2)，其中大位阻的叔丁基處于e鍵，由于三氟甲基與硫原子的孤對電子之間有相互斥力，使得三氟甲基也處于e鍵，同時路易斯酸與叔丁基亞磺酰基上的O和N配位，導致過渡態T的形成。三氟甲基在這個反應中起到了非常重要的作用，其不僅可以活化碳氮雙鍵，也可以影響反應的非對映選擇性。

以N，N-二甲基對溴苯胺為原料，以31%的總收率和高對映選擇性合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺，為DPC 961的合成提供理論依據。

Chart 2

［1］Singh R P，Kirchmeier R L，Shreeve J M.TBAF-catalyzed direct nucleophilic trifluoro methylation of α-keto amides with trimethyl(trifluoromethyl)silane［J］.J Org Chem，1999，64(24):2579-2581.

［2］Zhang X G，Dai H X，Masayuki W，et al．Pd(Ⅱ)-catalyzed ortho trifluoromethylation of arenes and insights into the coordination mode of acidic amide directing groups［J］.J Am Chem Soc，2012，134(29): 11948-11951.

［3］王兮，張艷，王劍波.經由三氟甲基自由基的三氟甲基化反應研究進展［J］.中國科學:化學，2002，42 (10):1417-1427.

［4］Rozen S，Lerman O，Kol M，et al．Electrophilic fluorination of unsaturated systems with the recently developed acetyl hypofluorite［J］.J Org Chem，1985，50 (24):4753-4758.

［5］Xiao H Q，Huang Y G，Qing F L.Highly diastereoselective synthesis of α-trifluoromethylated α-propargylamines by acetylide addition to chiral CF3-substituted N-tert-butanesulfinyl ketimines［J］.Tetrahedron: Asymm，2010，21(24):2949-2955.

［6］Magnus N A，Confalone P N，Storace L.A new asymmetric 1，4-addition method:Application to the synthesis of the HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor DPC 961［J］.Tetrahedron Lett，2000，41(17): 3015-3019.

α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺的不對稱合成*

俞 偉1，陸 雷1，謝全煥1，楊家林1，李志軍2，黃焰根1

Asymmetric Synthesis of α-(4-N，N-dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine

YU Wei1， LU Lei1， XIE Quan-huan1，YANG Jia-lin1， LI Zhi-jun2， HUANG Yan-gen1
(1.College of Chemistry，Chemical Engineering and Biotechnology，Donghua University，Shanghai 201620，China；2.School of Science and Technology，Nanchang Hangkong University，Nanchang 330034，China)

A α-trifluoromethylated-α-propargyl sulfonamide compound，α-(4-N，N-Dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine，was synthesized by a three-step reaction from phenylamine.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS and HR-MS.

phenylamine；tert-butanesulfonamide；propargylamine；asymmetric synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)01-0100-03

2012-10-22；

2013-11-28

中央高校基本科研業務費專項資金資助項目；上海市教委科研創新項目(13ZZ047)

俞偉(1988-)，男，漢族，浙江嘉興人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。

黃焰根，博士，副教授，Tel.021-67792612，E-mail:hyg@dhu.edu.cn