6,6’-取代1,1’-聯二萘酚衍生的手性磷酸的合成

(1.西南民族大學化學與環境保護工程學院，四川成都 610041；2.西南交通大學地球科學與環境工程學院，四川成都 610031)

(1.西南民族大學化學與環境保護工程學院，四川成都 610041；2.西南交通大學地球科學與環境工程學院，四川成都 610031)

1，1'-聯二萘酚(1)經溴代反應制得6，6'-二溴-1，1'-聯二萘酚(2)；2經芐基保護羥基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二溴-1，1'-聯二萘(3)；3經Ullmann縮合在6，6'-位引入甲氧基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二甲氧基-1，1'-聯二萘(4b)；3經Kumada偶聯反應在6，6'-位引入正己基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二正己基-1，1'-聯二萘(4c)；4b和4c經還原脫去芐基制得6，6'-位取代1，1'-聯二萘酚(5b和5c)；2，5b和5c分別與三氯氧磷反應合成了3種1的6，6'-位取代手性磷酸(6a～6c)，其結構經1H NMR和31P NMR表征。其中6c為新化合物。

1，1'-聯二萘酚；手性磷酸；Ullmann縮合；Kumada偶聯；手性配體；合成

1，1'-聯二萘酚(1)衍生的手性磷酸是一種高效的有機小分子催化劑［1］。自2004年 Akiyama［2］和Terada小組［3］報道手性磷酸催化的亞胺的不對稱Mannich反應以來，手性磷酸在亞胺參與的碳碳鍵形成［2-3］、碳氮鍵形成［4］、碳氧鍵形成［5］等反應中均表現出優良的選擇性，制備了一系列具有生物活性的手性胺化合物。早期研究表明在很多反應中，只有在1的3，3'-位引入位阻較大的9-蒽基和2，4，6-三異丙基苯基時，手性磷酸才能具有優異的對映選擇性。雖然大位阻基團的引入取得了高對映選擇性，但這些基團的位阻同時給手性磷酸的制備帶來一定的困擾。在1的3，3'-位引入取代基時，需要預先在其3，3'-位引入兩個碘原子，而該反應通常獲得的是極性相近的單雙碘取代混合物，給產物純化帶來難度。

基于以上考慮，本文嘗試利用經典的合成方法，在1的6，6'-位引入取代基，制備1的6，6'-位取代手性磷酸。即1經溴代反應合成了6，6'-二溴-1，1'-聯二萘酚(2)；2經芐基保護羥基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二溴-1，1'-聯二萘(3)；3經Ullmann縮合在其6，6'-位引入甲氧基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二甲氧基-1，1'-聯二萘(4b)；3經Kumada偶聯反應在其6，6'-位引入正己基制得2，2'-二芐氧基-6，6'-二正己基-1，1'-聯二萘(4c)；4b和4c經還原脫去芐基制得6，6'-位取代1，1'-聯二萘酚(5b和5c)；2，5b和5c分別與三氯氧磷反應合成了三種1的6，6'-位取代手性磷酸(6a～6c)，其結構經1H NMR和31P NMR表征。其中6c為新化合物。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 300 MHz型或400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

1，連云港手性化學公司；氯化亞銅和1，3-雙(二苯基膦丙烷)二氯化鎳，Merck公司；鈀碳和甲醇鈉，國藥集團化學試劑公司；液溴、三氯氧磷、氫化鈉、芐溴、二異丙基乙基胺(DIPEA)和碳酸鈉，成都科龍試劑公司；其余所用試劑均為分析純，其中四氫呋喃、吡啶、乙醚和N，N'-二甲基甲酰胺用前經干燥蒸餾處理。

1.2 合成

(1)2的合成［6］

在反應瓶中依次加入二氯甲烷50 mL和1 2.86 g(10 mmol)，攪拌使其溶解；置于丙酮-干冰中冷卻至-78℃，緩慢滴加液溴1.4 mL(27 mmol)，滴畢，反應3 h；自然升至室溫，反應30 min。加飽和Na2S2O3溶液50 mL淬滅過量溴，過濾，分液，水相用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(3×50 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得白色粉末2 3.65 g，產率82%；1H NMR δ:7.98(d，J=2.2 Hz，2H)，7.80 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.31(dd，J=8.8 Hz，2.2 Hz，2H)，7.30(d，J=9.2 Hz，2H)，6.90(d，J= 8.8 Hz，2H)，4.69(br，2H)。

(2)3的合成

在反應瓶中加入 60%NaH 648 mg(16.2 mmol)，氬氣置換并保護反應，加入干燥THF 10 mL，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加 2 3 g(6.75 mmol)的THF(20 mL)和DMF(25 mL)溶液，滴畢，反應1 h；緩慢滴加芐溴1.9 mL(16 mmol)，自然升至室溫，反應過夜(TLC檢測)。用飽和食鹽水淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無色晶體3 4.1 g，產率98%；1H NMR δ:8.02(d，J=2.0 Hz，2H)，7.82(d，J=9.0 Hz，2H)，7.41(d，J= 9.2 Hz，2H)，7.28(d，J=2.0 Hz，1H)，7.18～7.08(m，7H)，7.09～6.93(m，6H)，5.03(s，4H)。

(3)4b的合成［6］

在干燥Schlenk反應管中加入3 312 mg(0.5 mmol)，氯化亞銅25 mg(0.25 mmol)和甲醇鈉270 mg(5 mmol)，氬氣置換并保護反應。加入干燥DMF 5 mL和干燥甲醇5 mL，攪拌下回流反應過夜。加水淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機層和萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A= 20∶1)純化得無色晶體4b 237 g，產率90%；1H NMR δ:7.77(d，J=9.1 Hz，2H)，7.34(d，J=9.2 Hz，2H)，7.15～7.06(m，10H)，6.99～6.89(m，6H)，4.98(s，4H)，3.98(s，6H)。

(4)4c的合成［6］

在干燥 Schlenk反應管中加入 3 468 mg (0.75 mmol)和1，3-雙(二苯基膦丙烷)二氯化鎳4 mg(7.5 μmol)，置換為氬氣氛并保護反應。加入干燥脫氣乙醚5 mL，攪拌使其溶解；冰浴冷卻，緩慢滴加正己基溴化鎂(2.25 mL)的THF(2.25 mL)溶液，滴畢，回流反應18 h。冷卻至0℃，加入H2O 5 mL淬滅反應，緩慢加入2 mol·L-1鹽酸10 mL，分液，有機相用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機層和萃取液，用飽和食鹽水(3×10 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得白色粉末4c 409 mg，產率86%，直接進行下步反應。

(5)5b的合成

在反應瓶中依次加入乙酸乙酯2 mL，4b 237 mg(0.45 mmol)和10%Pd/C 24 mg，攪拌使其溶解；加入DIPEA 78 μL(0.45 mmol)，置換為氫氣氛并保護反應。于室溫反應24 h(TLC檢測)。硅藻土過濾，濾液濃縮得白色粉末5b 155.9 mg，產率＞99%；1H NMR δ:7.83(d，J=9.1 Hz，2H)，7.34(d，J=9.2 Hz，2H)，7.20(d，J=2.6 Hz，2H)，7.07～6.95(m，4H)，4.92(br，2H)，3.90(s，6H)。

用4c代替4b，用類似方法合成5c。

(6)6a的合成

在25 mL干燥Schlenk反應管中加入2 444 mg(1 mmol)，氬氣保護，攪拌下加入吡啶2.5 mL，冰水浴冷卻下加入三氯氧磷186 μL(2.0 mmol)，升溫至70℃反應3 h；冰水浴冷卻下緩慢加入水1.5 mL，升溫至70℃，反應3 h。冷卻至室溫，加二氯甲烷50 mL，用6 mol·L-1鹽酸(3× 10 mL)洗滌除去吡啶，分液，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:V (二氯甲烷)∶V(甲醇)=30∶1］純化得棕色固體6a 466 mg，產率92%；1H NMR(CD3OD)δ:8.06 (s，2H)，7.88(d，J=8.8 Hz，2H)，7.50(d，J=8.8 Hz，2H)，7.30(d，J=9.2 Hz，2H)，7.08(d，J=9.2 Hz，2H)；31P NMR(CD3OD)δ: 3.44。

分別用5b和5c代替2，用類似方法合成6b和6c。

6b:白色固體158 mg，產率86%；1H NMR (CD3OD)δ:7.99(d，J=8.8 Hz，2H)，7.49(d，J=9.2 Hz，2H)，7.38(d，J=2.4 Hz，2H)，7.19(d，J=9.2 Hz，2H)，6.99～6.96(m，2H)，3.92(s，6H)；31P NMR(CD3OD)δ:7.76。

6c:白色粉末316 mg，產率95%；1H NMR δ: 10.5～9.5(br，1H)，7.69～7.64(m，4H)，7.44 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.33(d，J=8.8 Hz，2H)，7.15(d，J=8.8 Hz，2H)，2.76(t，J=7.6 Hz，4H)，1.74～1.66(m，4H)，1.40～1.32(m，12H)，0.89(t，J=6.6 Hz，6H)；31P NMR δ:4.73。

2 結果與討論

(1)2的合成

由于羥基本身是活化基團，1進行溴代反應時羥基所在苯環的α-H很容易被溴取代；同時由于在反應中加入了過量溴，產物2很容易進一步發生溴代反應生成副產物。為避免以上情況，該步反應需注意以下幾點:(1)在1溶液冷卻至-78℃后再滴加溴；(2)緩慢滴加液溴，同時在滴加過程中要充分攪拌，不能讓液溴局部濃度過大；(3)恢復至室溫后反應30 min即停止反應。最終以82%的產率獲得2。

(2)6的合成

通過Ullmann縮合反應在萘環的6，6'-位引入甲氧基合成6b；通過Kumada偶聯反應在萘環的6，6'-位引入正己基合成6c。需要注意的是，為避免酚羥基的干擾，在進行偶聯反應前對羥基進行了保護。在偶聯反應完成后脫去芐基時，實驗發現傳統的氫化方法轉化率不高，經過一系列嘗試后，我們發現4b和4c在10%Pd/C催化下，加入1 eq DIPEA時，能順利脫去芐基游離出酚羥基而獲得5b和5c。

6a～6c不僅可作為有機小分子催化劑，而且還是有用的手性配體。以6a為原料，與醋酸銠在氯苯中回流反應12 h制得手性銠絡合物7(Scheme 2)，產率92%；1H NMR δ:8.06(s，2 H)，7.76 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.55(d，J=8.8 Hz，2H)，7.4～7.39(m，2H)，7.26～7.24(m，2H)；31P NMR δ:20.22。

Scheme 2

3 結論

1，1'-聯二萘酚經兩步反應，高產率合成了6，6'-二溴-1，1'-聯二萘酚衍生的手性磷酸(6a)；經5步反應，成功合成了6，6'-二甲氧基和6，6'-二正己基取代的手性磷酸(6b和6c)。所涉反應均為經典反應，產率高且產物易純化，是一種實用的合成方法。

手性磷酸6a～6c不僅是一種有效的小分子催化劑，有望在不對稱合成中表現出優良的催化活性和選擇性，而且是有用的手性配體，可用以合成一系列有用的手性絡合物。

［1］Akiyama T.Stronger Brφnsted acids［J］.Chem Rev，2007，107(12):5744-5758.

［2］Terada M.Binaphthol-derived phosphoric acid as a versatile catalyst for enantioselective carbon-carbon bond forming reactions［J］.Chem Commun，2008，(35): 4097-4112.

［3］Akiyama T，Itoh J，Yokota K，et al．Enantioselective Mannich-type reaction catalyzed by a chiral Brφnsted acid［J］.Angew Chem Int Ed，2004，43(12): 1566-1568.

［4］Uraguchi D，Terada M.Chiral Brφnsted acid-catalyzed direct Mannich reactions via electrophilic activation［J］.J Am Chem Soc，2004，126(17):5356-5357.

［5］Rowland Gerald B，Zhang H，Rowland Emily B，et al．Brφnsted acid-catalyzed imine amidation［J］.J Am Chem Soc，2005，127(45):15696-15697.

［6］Zheng W，Wojtas L，Antilla J C.Chiral phosphoric acid catalyzed peroxidation of imines［J］.Angew Chem Int Ed，2010，49(37):6589-6591.

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6，6'-取代1，1'-聯二萘酚衍生的手性磷酸的合成*

王稚京1，鄭遠勤1，葉 玲2，楊學軍1，李雪鋒1

Synthesis of Chiral Phosphoric Acids Derivated from 6，6ˊ-Disubsituted BINOL

WANG Zhi-jing1， ZHENG Yuan-qin1， YE Ling2， YANG Xue-jun1， LI Xue-feng1
(1.College of Chemistry and Environment Protection Engineering，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，China；2.Faculty of Geosciences and Environmental Engineering，Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，China)

The methoxyl group or hexyl group were successfully introduced to 6，6'-position of the BINOL scaffold to get 2，2'-bis(benzyloxy)-6，6'-dimethoxy-1，1'-binaphthalene(4b)and 2，2'-bis (benzyloxy)-6，6'-dihexyl-1，1'-binaphthalene(4c)through Ullmann condensation and Kumada coupling，respectively.(6，6'-Dibromo-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acids(6a)was efficiently obtained by a two-step reaction from BINOL.(6，6'-Dimethoxy-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acid(6b)and(6，6'-dihexyl-1，1'-binaphthyl-2，2'-yl)-phosphoric acid(6c)were synthesized by deprotection of 4b or 4c then condensation with phosphoryl trichloride.The structures were characterized by1H NMR and31P NMR.6c was a new compound.

BINOL；chrial phosphoric acid；Ullmann condensation；Kumada coupling；chiral ligand；synthesis

O625.3；O627.5

A

1005-1511(2014)01-0081-04

2013-08-27；

2013-12-08

中央高校基本科研業務費專項基金資助項目(11NZYBS05)；西南民族大學研究生創新型科研項目(CX2013SZ24)

王稚京(1988-)，男，漢族，內蒙古巴彥淖爾人，碩士研究生，主要從事不對稱合成與催化的研究。

李雪鋒，副教授，E-mail:coolorganic@163.com