2’,3’-O-異丙叉五碳環腺苷的全合成

(蘇州大學藥學院，江蘇 蘇州 215123)

(蘇州大學藥學院，江蘇 蘇州 215123)

以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷為原料，經碘代、還原、Wittig縮合、復分解關環、氧化、Michael加成、Mitsunobu反應、氧化及氨解等9步反應合成了一個五碳環腺苷類化合物重要中間體——2'，3'-O-異丙叉五碳環腺苷，總產率20%，其結構經1H NMR，13C NMR確證。

甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；碳環腺苷；全合成

近年來，碳環核苷的研究引起了人們的廣泛興趣［1］。五碳環腺苷(俗稱芒雷素)是一種從鏈霉菌分離出來的天然碳環核苷，有良好的生物活性［2］，其衍生物還具有抗病毒［3］和抗結核活性［4］。結構分析表明，五碳環腺苷是一個五碳環取代天然腺苷中的D-核糖部分，不僅具有更高的代謝穩定性，還在一定程度上提高了腺苷的親脂性［5］。迄今，五碳環腺苷的合成困難較多，需要經過復雜的多步合成和不對稱控制才能得到具有特定立體構型的產物［6］。

本文改進文獻［7］方法的工藝路線，合成了一個五碳環腺苷類化合物的重要中間體——2'，3'-O-異丙叉五碳環腺苷(10)。以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷(1)為原料，經過碘取代、異丙叉保護和鋅粉還原得5，6-二去氧-2，3-O-異丙叉-α-D-來蘇-己-5-烯呋喃糖(3)；3與Wittig試劑縮合得(1R，4'S，5'R)-1-［2'，2'-二甲基-5'-乙烯基(1'，3')-二氧雜-4'-基］丙-2-烯-1-醇(4)；4經過關環復分解和氧化反應得(2R，3R)-2，3-O-異丙叉-4-環戊烯-1-酮(5)；5經Michael加成反應得(2R，3R，4R)-2，3-O-異丙叉-4-乙烯基環戊-1-酮(6)；6經四氫鋁鋰還原得(1S，2R，3R，4R)-2，3-O-異丙叉-4-乙烯基環戊-1-醇(7)；7與6-氯嘌呤經Mitsunobu反應得(1R，2R，3S，5R)-1，2-O-異丙叉-3-(6-氯嘌呤-9-基)-5-乙烯基環戊-1，2-二醇(8)；8經氧化、氨解反應合成了10(Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR確證。

該方法通過改進5的合成方法，不僅縮短了合成10的反應路線，而且總產率由16%［7］提高至20%。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

UNITY INOVA型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；6220 Accurate-Mass TOF LC/MS型液相色譜質譜聯用儀；Micromass TOF-MS型高分辨質譜儀。

所用試劑均為化學純或分析純，其中二氯甲烷、二氧六環，THF和DMF用前經除水處理。

1.2 合成

(1)甲基-6-去氧-6-碘代-2，3-O-異丙叉-α-D-吡喃甘露糖苷(2)的合成

在反應瓶中加入1 1.0 g(5.51 mmol)和THF 13 mL，攪拌使其溶解；依次加入咪唑701.17 mg (10.30 mmol)和三苯基膦2.03 g(7.72 mmol)。再分兩次加入碘1.96 g(7.72 mmol)，加畢，回流(110℃)反應4 h。減壓蒸除溶劑，加入丙酮30 mL和2，2-二甲氧基丙烷3.33 mL，冰浴下加入一水合對甲苯磺酸587 mg(3.09 mmol)，反應過夜(TLC監測)。加三乙胺3.33 mL，減壓蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液45 mL，用二氯甲烷(3× 30 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得白色顆粒狀固體2 1.71 g，產率90%；1H NMR δ:4.93(s，1H)，4.13(d，J=2.1 Hz，2H)，3.60(d，J=2.5 Hz，1H)，3.57(d，J=2.5 Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.47(d，J=2.4 Hz，1H)，3.31(dd，J=10.5 Hz，7.1 Hz，1H)，2.76(d，J=4.0 Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.35(s，3H)。

(2)3的合成

在反應瓶中加入2 1.0 g(2.91 mmol)，乙醇8 mL和水4 mL，攪拌使其溶解；加入鋅粉980.74 mg(14.99 mmol)，回流(115℃)反應4 h(TLC監測)。用硅藻土過濾，濾液用乙醇(2×20 mL)洗滌，減壓蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液45 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=10∶1)純化得無色油狀液體3 490 mg，產率91%；1H NMR δ:6.05～5.93(m，1H)，5.45～5.36(m，2H)，5.34(d，J=10.3 Hz，1H)，4.76～4.68(m，1H)，4.62～(dd，J=12.6 Hz，4.8 Hz，2H)，1.47(s，3H)，1.32(s，3H)。

(3)4的合成

在反應瓶中依次加入THF 8mL和氫化鈉86 mg(60%，2.14mmol)，氮氣保護，冰浴下加入二甲基亞砜(DMSO)0.23 mL(3.21 mmol)，加畢，攪拌下于室溫反應1 h；冰浴下加入Ph3PCH3Br 764 mg(2.14 mmol)，加畢，于室溫反應2 h；冰浴下加入3 200 mg(1.07 mmol)，回流(84℃)反應過夜(TLC監測)。加入飽和氯化銨溶液30 mL，用乙醚(3×20 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A= 30∶1)純化得無色油狀液體4 165 mg，產率83%；1H NMR δ:6.09～5.95(m，1H)，5.90～5.79 (m，1H)，5.37(dd，J=17.2 Hz，3.6 Hz，2H)，5.26(dd，J=26.7 Hz，10.4 Hz，2H)，4.61(t，J=7.1 Hz，1H)，4.17～4.05(m，2H)，2.32 (br，1H)，1.54(s，3H)，1.39(s，3H)。

(4)5的合成

在反應瓶中依次加入二氯甲烷4 mL和4 100.0 mg(0.54 mmol)，攪拌使其溶解；加入GrubbsⅠCatalyst 4.4 mg(5.43 μmol)，氮氣保護下于室溫反應48 h。加入氯鉻酸吡啶嗡鹽(PCC) 224.0 mg(1.08 mmol)，于室溫反應30 h(TLC監測)。加乙酸乙酯0.5 mL，用硅藻土過濾，濾餅用二氯甲烷(3×10 mL)洗滌，合并濾液與洗液，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得白色固體5 71.3 mg，產率86%；1H NMR δ:7.61 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.22(d，J=5.8 Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.47(d，J=5.4 Hz，1H)，1.42 (s，6H)。

(5)6的合成

在反應瓶中依次加入THF 1 mL和CuBr· Me2S 5.68 mg(0.027 mmol)，氮氣保護，攪拌下于-78℃滴加乙烯基溴化鎂 0.41 mL(0.40 mmol)，加畢，反應10 min；加入5 50 mg(0.32 mmol)，三甲基氯硅烷(TMSCl)0.084 mL(0.65 mmol)及六甲基磷酰三胺(HMPA)0.15 mL(0.84 mmol)三者的THF(2 mL)溶液，反應3 h。升至室溫，加入飽和氯化銨溶液0.5 mL(有白色固體析出)，過濾，濾液分別用水(2×10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無色油狀液體6 47 mg，產率78%；1H NMR δ:5.82(ddd，J=17.0 Hz，10.2 Hz，6.7 Hz，1H)，5.12(dd，J=21.0 Hz，14.0 Hz，2H)，4.63(d，J=4.3 Hz，1H)，4.20(d，J=3.7 Hz，1H)，3.11(s，1H)，2.83(dd，J=18.2 Hz，8.4 Hz，1H)，2.29(d，J=18.3 Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.34(s，3H)。

(6)7的合成

在反應瓶中依次加入THF 1 mL和四氫鋁鋰5.31 mg(0.14 mmol)，冰浴冷卻，攪拌下加入6 15 mg(0.082 mmol)的THF(2 mL)溶液，加畢，于室溫反應3 h。依次加水0.2 mL，NaOH溶液0.2 mL及水0.6 mL淬滅反應，用硅藻土過濾，濾液濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得無色油狀液體7 15 mg，產率96%；1H NMR δ: 5.85～5.64(m，1H)，5.08(d，J=17.9 Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.07(s，1H)，2.75(s，1H)，2.41(br，1H)，1.89(s，2H)，1.51(s，3H)，1.36(s，3H)。

(7)8的合成

在反應瓶中依次加入THF 5 mL，7 50 mg (0.27 mmol)，三苯基膦142.4 mg(0.54 mmol)和6-氯嘌呤58.7 mg(0.38 mmol)，攪拌使其溶解；冰浴冷卻，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)0.11 mg(0.54 mmol)的THF(2 mL)溶液，滴畢，反應30 min；于室溫反應10 h；于65℃反應過夜。旋除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:A=10∶1)純化得無色液體60 mg，產率68%；1H NMR δ:8.75 (s，1H)，8.17(s，1H)，5.95(ddd，J=17.2 Hz，10.3 Hz，7.0 Hz，1H)，5.19(dd，J=18.4 Hz，13.8 Hz，2H)，5.10～5.05(m，1H)，4.89～4.82(m，1H)，4.66(t，J=6.7 Hz，1H)，2.84 (dq，J=12.3 Hz，6.1 Hz，1H)，2.52(dt，J=13.1 Hz，9.7 Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.31(s，3H)。

(8)2'，3'-O-異丙叉-6-去氨基-6-氯五碳環腺苷(9)的合成

在反應瓶中依次加入甲醇2 mL，水1 mL和8 50 mg(0.16 mmol)，攪拌使其溶解，加入高碘酸鈉50 mg(0.23 mmol)，冰浴下加入四氧化鋨0.5 mg，反應過夜。用硅藻土過濾，濾液蒸除溶劑后加入水15 mL，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(2×15 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，用甲醇2 mL溶解，冰浴下加入硼氫化鈉15 mg(0.39 mmol)，攪拌下于室溫反應1 h。旋蒸除去溶劑后加水15 mL，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(2×15 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=80∶1］純化得白色固體9 38 mg，產率73%；1H NMR δ:8.74(s，1H)，8.22(s，1H)，5.03 (s，1H)，4.87(s，1H)，4.74(s，1H)，3.86(s，2H)，2.57(s，1H)，2.52(d，J=9.5 Hz，2H)，2.23(br，1H)，1.58(s，3H)，1.32(s，3H)。

(9)10的合成

冰浴下，在反應瓶中依次加入10%氨甲醇溶液5mL和9 20 mg(0.062 mmol)，攪拌使其溶解；封管升溫至100℃反應過夜。蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:B=20∶1)純化得白色固體10 18 mg，產率90%；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ: 8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.24(s，2H)，5.01 (t，J=6.7 Hz，1H)，4.80(m，2H)，4.55(d，J=6.9 Hz，1H)，3.50(br s，2H)，2.22(m，3H)，1.47(s，3H)，1.22(s，3H)；13C NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:156.12，152.42，149.43，139.90，119.27，112.56，83.03，80.79，62.03，60.55，45.49，33.75，27.50，25.15(表征數據與文獻［7］值吻合)。

2 結果與討論

在.5的合成中，Minmin Yang等［7］以D-核糖為原料，經過6步反應合成5，產率49%，再經過5步反應以總產率16%合成10。本文以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷為原料，僅用4步反應合成5［8］，產率62%。通過改進5的合成方法，縮短了合成2'，3'-O-異丙叉五碳環腺苷的反應步驟，將總產率提高至20%。

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2'，3'-O-異丙叉五碳環腺苷的全合成*

許芝祥，尹 偉，陳晶磊，喬春華

Total Synthesis of 2ˊ，3ˊ-O-isopropylidenearisteromycin

XU Zhi-xiang， YIN Wei， CHEN Jing-lei， QIAO Chun-hua
(College of Pharmacy，Soochow University，Suzhou 215123，China)

An important intermediate of carbocyclic adenosine analogue，2'，3'-O-isopropylidenearisteromycin，with the total yield of 20%was synthesized by a nine-step reaction using methyl-α-D-mannopyranoside as the starting material.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

methyl-α-D-mannopyranoside；carbocyclic adenosines；total synthesis

O629.11；

A

1005-1511(2014)01-0068-04

2012-12-03；

2013-11-20

國家自然科學基金資助項目(81072514)；國家自然青年科學基金資助項目(21002067)

許芝祥(1988-)，男，漢族，江蘇揚州人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail:xuzhixiang888@163.com

喬春華，教授，博士生導師，E-mail:qiaochunhua@suda.edu.cn