環(huán)糊精相轉移催化水相高效合成糖基三氮唑

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院，合肥 230031；2.安徽省藥物研究所，安徽合肥 230022)

(1.安徽中醫(yī)藥大學藥學院，合肥 230031；2.安徽省藥物研究所，安徽合肥 230022)

以水為溶劑，β-環(huán)糊精為相轉移催化劑，β-D-葡萄炔丙苷(或木糖炔丙苷)和疊氮化物在一價銅催化下經(jīng)CuAAC反應合成了一系列糖基三氮唑衍生物(4a～4d或5a～5d)，收率78% ～95%，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR，2D NOESY和ESI-MS表征。其中4b，4c和5a～5d為新化合物。該反應具有高度的立體專一性和區(qū)域選擇性。

環(huán)糊精；炔丙苷；CuAAC反應；1，2，3-三氮唑；合成

自2002年Meldal［1］和Sharpless［2］等人以銅(Ⅰ)催化改進了Huisgen環(huán)加成反應以來，CuAAC反應(即一價銅催化疊氮炔基環(huán)加成反應)備受關注，并廣泛應用于新藥發(fā)現(xiàn)［3］和生物傳感［4］等領域，作為點擊化學最具代表性的反應而成為有機化學家們的有力工具。近年來，CuAAC反應與前沿的合成技術如負載法［5-6］、微波促進［7］、離子液體［8］、相轉移催化［9］等緊密結合成為合成方法學研究的熱點之一。

水無毒易得、環(huán)境友好，是有機反應中最為理想的溶劑；然而，CuAAC反應以純水為溶劑的報道較少［10］，多為水-水溶性有機溶劑如THF，DMSO和t-BuOH的混合溶劑。環(huán)糊精外表面具有親水性、中央空腔具有疏水性，此“空穴”包合有機分子可有效提高其水溶性，環(huán)糊精及其衍生物已經(jīng)被廣泛用作相轉移催化劑［11］。

從分子設計的角度考慮，在雜環(huán)中引入糖基可提高母核的水溶性、降低毒性、提高生物利用度。基于此，本文設 計 并 優(yōu) 化 以 水 為 溶 劑，β-環(huán) 糊精為相轉移催化劑，β-D-葡萄糖炔丙苷(1)和芐基疊氮(3a)為原料，經(jīng)CuAAC法構建(1-N-芐基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-葡萄糖苷(4a)的模型反應，經(jīng)結構確認發(fā)現(xiàn)該反應具有高度的立體專一性和區(qū)域選擇性。為進一步考察反應的適用性，對底物進行擴展，合成了7個糖基三氮唑衍生物(4b～4d和5a～5d，Scheme 1)，收率78% ～95%，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR，2D NOESY和ESI-MS表征。其中4b，4c和5a～5d為新化合物。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX400型核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標)；LCQ DECA Plus型HPLC-ESI-MS高效液相色譜-質譜聯(lián)用儀。

1［12］，β-D-木糖炔丙苷(2)［12］(收率約65%)和疊氮化物(3a～3d)［13］(收率70% ～85%)按文獻方法合成；薄層分析硅膠板，HSGF254，煙臺市芝罘黃務硅膠開發(fā)試驗廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4和5的合成(以4a為例)

在反應瓶中依次加入1 2.4 g(11 mmol)，3a 1.6 g(12 mmol)，抗壞血酸鈉(VcNa)0.2 g(1.1 mmol)，CuSO40.14 g(0.55 mmol)，β-環(huán)糊精(β-CD)0.39 g(0.33 mmol)，CuCl 0.01 g(0.1 mmol)及蒸餾水50 mL，攪拌下于40℃反應16 h［TLC跟蹤，展開劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)= 2∶1］。濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4∶1)純化得無色糖漿狀物4a 3.5 g。

分別以3b，3c和3d代替3a，用類似方法合成無色糖漿狀物4b～4d。

(1-N-芐基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-葡萄糖苷(4a):收率91%；1H NMR δ:7.97(s，1H，ArH)，7.26～7.37(m，5H，PhH)，5.50(s，2H，PhCH2)，4.88(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.74(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.43 (d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.76(dd，J=12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.62(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，3.34～3.42(m，3H，3，6-H)，3.21(m，1H，5-H)；13C NMR δ:54.9，62.7，63.0，71.6，75.0，77.8，78.0，103.6，125.3，129.1，129.6，130.0，136.7，146.1；ESI-MS m/z:352.12{［M+H］+}。

(1-N-苯乙基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-葡萄糖苷(4b):收率88%；1H NMR δ:7.89 (s，1H，ArH)，7.02～7.18(m，5H，PhH)，5.04 (s，2H，PhCH2)，4.83(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.65(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.43 (d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.76(dd，J=12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.62(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，3.38～3.42(m，3H，3，6-H)，3.34(d，2H，NCH2)，3.15(m，1H，5-H)；ESI-MS m/z:366.18{［M+H］+}。

(1-N-對甲基芐基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-葡萄糖苷(4c):收率90%；1H NMR δ: 7.85(s，1H，ArH)，7.15～7.19(m，5H，PhH)，5.42(s，2H，PhCH2)，4.83(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.71(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.41(d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.83(dd，J= 12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.62(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，3.34～3.42(m，3H，3，6-H)，3.18(m，1H，5-H)，2.35(s，3H，CH3)；ESI-MS m/z:366.18{［M+H］+}。

(1-N-對甲氧基芐基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-葡萄糖苷(4d):收率83%；1H NMR δ: 7.95(s，1H，ArH)，6.95～7.17(m，5H，Ph)，5.43(s，2H，PhCH2)，4.82(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.72(d，J=12.0 Hz，1H，OCH2)，4.43(d，J=8.0 Hz，1H，1-H)，3.82(dd，J= 12.4 Hz，8.0 Hz，1H，2-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.59(dd，J=12.0 Hz，2.0 Hz，1H，2-H)，3.36～3.43(m，3H，3，6-H)，3.13(m，1H，5-H)；ESI-MS m/z:382.2{［M+H］+}。

以2代替1，用類似方法合成5a～5d。

(1-N-芐基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-木糖苷(5a):淡黃色糖漿狀物，收率 85%；1H NMR δ:7.87(s，1H，ArH)，7.11～7.28(m，5H，PhH)，5.35(s，2H，PhCH2)，4.78(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.62(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.35(d，J=8 Hz，1H，1-H)，3.82(m，1H)，3.55(m，2H)，3.32(m，1H)，3.11(m，1H)；ESI-MS m/z:322.15{［M+H］+}。

(1-N-苯乙基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-木糖苷(5b):無色糖漿狀物，收率 85%；1H NMR δ:7.93(s，1H，ArH)，7.15～7.28(m，5H，PhH)，4.95(m，2H，PhCH2)，4.68(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.59(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.28(d，J=8 Hz，1H，1-H)，3.87(m，1H)，3.65(m，2H)，3.41(m，2H)，3.32(m，1H)，3.23(m，1H)；ESI-MS m/z:336.18{［M+ H］+}。

(1-N-對甲基芐基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-木糖苷(5c):淡黃色糖漿狀物，收率78%；1H NMR δ:7.85(s，1H，ArH)，7.01～7.10(m，5H，PhH)，5.35(s，2H，PhCH2)，4.65(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.54(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.32(d，J=8 Hz，1H，1-H)，3.82(m，1H)，3.58(m，2H)，3.32(m，1H)，3.18(m，1H)，2.25(s，3H，OCH3)；ESIMS m/z:335.16{［M+H］+}。

(1-N-對甲氧基芐基)-1，2，3-三氮唑-4-基-亞甲基-β-D-木糖苷(5d):淡黃色糖漿狀物，收率95%；1H NMR δ:7.96(s，1H，ArH)，6.95～7.21(m，5H，PhH)，5.45(s，2H，PhCH2)，4.82(d，J=5.2 Hz，1H，OCH2)，4.76(d，J= 5.2 Hz，1H，OCH2)，4.35(d，J=7.6 Hz，1H， 1-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.73(m，1H，2-H)，3.45(m，2H)，3.32(m，1H)，3.18(m，1H)；ESI-MS m/z:352.2{［M+H］+}。

2 結果與討論

2.1 合成工藝優(yōu)化

以1和3a的CuAAC反應為模板，考察溶劑、催化劑和助劑對4a收率的影響，結果見表1。由表1可見，以水為溶劑，在5 mol%CuSO4，1 mol% CuCl，3 mol%β-CD和10 mol%VcNa作用下4a收率最高(91%，No.10)；另外，單一CuSO4(通過抗壞血酸鈉還原得一價Cu，No.5)的催化效果不及CuSO4加入少量CuCl(1 mol%，No.8)，說明一價Cu對催化反應起主要作用；β-CD用量稍大時4a收率卻略有下降(No.11)，這是因為β-CD的空穴狀結構能包裹產(chǎn)品而被除去。

表1 CuAAC反應條件的優(yōu)化*Table 1 Process optimization of CuAAC reaction

2.2 反應立體專一性和區(qū)域選擇性考察

經(jīng)1H NMR，13C NMR，2D NOESY和ESI-MS對4a中各H質子準確歸屬，從而考察反應的立體專一性和區(qū)域選擇性。原料1中異頭碳上的1-H(糖鏈上僅有的二重峰H信號)與2-H之間的偶合常數(shù)J1，2=8 Hz，而4a中4.43處的1-H信號也是偶合常數(shù)J1，2=8 Hz的二重峰。根據(jù)Karplus公式可得1-H與2-H之間的二面角接近180°，均為β-構型，進而證明了反應在立體化學上的專一性，最容易翻轉的半縮醛H質子構型保持。接著，利用2D NOESY考察CuAAC反應在區(qū)域選擇性上是生成1，4-取代而非1，5-取代三氮唑產(chǎn)物。5'-H(7.97)與7'-H(4.88和4.74)和6'-H(5.50)均有NOE信號，說明了5'-H與兩個亞甲基的空間距離都很小，即1，4-取代的三氮唑骨架；而7'-H與6'-H之間沒有NOE信號，說明不是1，5-取代的三氮唑骨架(Chart 1)。

Chart 1

2.3 底物拓展

選擇β-D-葡萄糖炔丙苷和β-D-木糖炔丙苷為底物，因為只有葡萄糖和木糖可以簡潔制備光學純單糖炔丙苷(異頭碳均為β-構型)，而其它單糖以此簡潔方法制得的都是α/β-混合型炔丙苷，進而不利于對產(chǎn)物光學純度的表征。以光學純?nèi)脖諡樵细昨炞C反應前后的立體專一性，同時NMR易于歸屬和解析，也能方便說明反應是1，4-取代三氮唑的區(qū)域選擇性。

3 結論

優(yōu)化了水相中β-環(huán)糊精催化的葡萄炔丙苷和芐基疊氮的CuAAC反應，并通過核磁分析證明了反應具有高度的立體專一性和區(qū)域選擇性。為驗證方法適用性繼而拓展底物，選擇2個炔丙苷即β-D-葡萄炔丙苷和β-D-木糖炔丙苷和4個疊氮化物合成了 8個糖基三氮唑衍生物，收率78%～95%。

該方法操作簡便、高效綠色，為此類化合物的合成提供了新途徑。

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環(huán)糊精相轉移催化水相高效合成糖基三氮唑*

顧振龍1，程 杰2，柏 俊2，呂 凌2

Efficient Synthesis of Glycosylated Triazole in Water Using Cyclodextrin as Phase Transfer Catalyst

GU Zhen-long1， CHENG Jie2， BAI Jun2， LV Ling2
(1.School of Pharmacy，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230031，China；2.Anhui Institute of Materia Medica，Hefei 230022，China)

A series of glycosyl triazole derivatives(4a～4d or 5a～5d)with the yield of 78% ～95% were synthesized by CuAAC reaction of glucose propargyl glycoside(or xylose propargyl glycoside) and azide catalyzed by copper(Ⅰ)using β-cyclodextrin as the phase transfer catalyst in water.The structures，stereospecificity and regioselectivity of the reaction were characterized by1H NMR，13C NMR，2D NOESY and ESI-MS.4b，4c and 5a～5d were new compounds.

cyclodextrin；propargyl glycoside；CuAAC reaction；1，2，3-triazole；synthesis

O614.3；O629.11；O626.26

A

1005-1511(2014)01-0053-04

2013-08-12；

2013-11-29

安徽省自然科學基金資助項目(1208085QB23)

顧振龍(1988-)，男，漢族，安徽淮南人，碩士研究生，主要從事藥物合成及糖化學的研究。E-mail:382276229@qq.com

程杰，博士研究生，助理研究員，E-mail:chengjie_234@163.com