基于DTI影像建立大腦老化預(yù)測模型的研究

徐小亭，林嵐，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

基于DTI影像建立大腦老化預(yù)測模型的研究

徐小亭，林嵐，吳水才

北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124

為有效檢測大腦是否出現(xiàn)快速老化以及早期預(yù)防、監(jiān)測神經(jīng)退化性疾病，本文基于磁共振彌散張量成像（DTI），經(jīng)由大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和圖論分析，選取出與年齡有較強(qiáng)相關(guān)性的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)特征，進(jìn)行多元線性回歸建立了大腦老化預(yù)測模型。模型預(yù)測的腦年齡與受試者實(shí)際年齡的平均絕對誤差為1.97歲，均方根誤差為2.34歲。與同類模型相比，該模型具有良好的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，基于此模型，可直接利用DTI影像來預(yù)測受試者的腦年齡。

大腦老化；腦年齡；彌散張量成像；大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建；圖論分析

0 前言

人口問題是全球最主要的社會問題之一，而老齡化問題在人口問題中最為突出。中國作為世界上老年人口最多的國家，已經(jīng)進(jìn)入人口老齡化的快速發(fā)展階段。伴隨著年齡增長，人類大腦的老化問題會不可避免地發(fā)生。腦老化是指隨著年齡的增長，大腦組織結(jié)構(gòu)、功能形態(tài)逐漸出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象，其中認(rèn)知功能衰退是其重要特征之一[1]。在整個(gè)認(rèn)知功能衰退進(jìn)程中，個(gè)體的認(rèn)知能力改變有著很明顯的個(gè)體差異性，即在整個(gè)過程中有的個(gè)體始終保持著較高水平的認(rèn)知功能，而有的個(gè)體則會出現(xiàn)記憶障礙、神經(jīng)退化性疾病等。

彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）是一種新興的磁共振腦成像技術(shù)。基于 DTI影像研究大腦老化首先可通過對體素內(nèi)各向異性擴(kuò)散的定量描述來實(shí)現(xiàn)，Kumar[2]等 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 大 部 分 腦 區(qū) 的 軸 向 彌 散（Axial Diffusivity，AD）、徑向彌散（Radial Diffusivity，RD）值會隨著年齡的增加而降低，但是在海馬中部區(qū)域，AD值卻表現(xiàn)為隨著年齡的增加而增加。其次，基于 DTI影像研究大腦老化還可采用基于纖維束的分析法，這種方法是對整個(gè)大腦的白質(zhì)組間擴(kuò) 散指標(biāo) 變化進(jìn) 行統(tǒng)計(jì) 分析[3]，Damoiseaux[4]等采用基于神經(jīng)纖維束的空間統(tǒng)計(jì)（Tract-Based Spatial Statistics，TBSS）方法得出，與健康青年組相比，健康老年組各向異性（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）值的減少主要集中在額葉、頂葉和皮層下等區(qū)域。此外，基于腦連接組方法研究大腦老化也是當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，人腦連接組（Human Connectome）的 概念由 Sporns 等人提 出[5]， 其主要 思想是建立大腦連接網(wǎng)絡(luò)并結(jié)合圖論（Graph Theory）分析方法，揭示大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湓磉M(jìn)而了解大腦內(nèi)部信息的處理、傳輸機(jī)制[6]。

人類在健康狀態(tài)下的大腦年齡近似等于自身實(shí)際年齡，對于一些患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人群，其大腦年齡會大于自身實(shí)際年齡，而那些發(fā)育出現(xiàn)障礙的人群其大腦年齡則要小于自身實(shí)際年齡。通過預(yù)測人腦年齡，將其和實(shí)際年齡進(jìn)行對比，可以檢測大腦是否出現(xiàn)加速老化和神經(jīng)退化性疾病的早期癥狀，因此構(gòu)建出一個(gè)可以準(zhǔn)確穩(wěn)定地預(yù)測人腦年齡的大腦老化模型是十分必要的。本研究旨在基于新興的腦連接組方法建立大腦老化預(yù)測模型，以期為神經(jīng)退化性疾病的早期預(yù)防和監(jiān)測提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象與MRI影像獲取

選取 75 例年齡為 50～70 歲，右利手的健康老年人作為受試對象，其中 39 名女性，36 名男性。受試者納入標(biāo)準(zhǔn)：無精神異常史及其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，簡易精神狀態(tài)量表檢查評分均≥ 28分，漢密爾頓抑郁評定量表≤ 10 分。采用 GE Signa Ⅱ 3.0T 核磁共振掃描儀，基于三維擾相梯度回波序列 （3D-SPGR） 采集 204 張連續(xù)冠狀面T1 加權(quán)像（T1WI），掃描參數(shù)如下 ：TR 5.3 ms，TE 2.0 ms，TI 500 ms，翻轉(zhuǎn)角度 15°，矩陣 256×256，F(xiàn)OV=256×256 mm2，層厚 1 mm。DTI掃描采用單次激發(fā)自旋回波平面成像（Echo-Planar Imaging，EPI）序列，掃描參數(shù)為 ：8 個(gè)方向無擴(kuò)散敏感梯度 b 值為 0 s/mm2，51 個(gè)方向施加擴(kuò)散敏感梯度 b 值為 1000 s/mm2，TR 12500 ms，TE 71 ms， 矩 陣 128×128，F(xiàn)OV=250×250 mm2，層厚 2.6 mm。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法與流程

本研究將 T1WI、DTI影像作為研究對象，經(jīng)由大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和圖論分析，選取與年齡有較強(qiáng)相關(guān)性的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)特征，然后依據(jù)選取的拓?fù)鋮?shù)特征建立與年齡相關(guān)的大腦老化預(yù)測模型并對模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行評估。下面將對每一個(gè)步驟進(jìn)行詳細(xì)介紹。

1.2.1 DTI影像的預(yù)處理

在獲取 DTI影像的過程中會由于各種各樣的原因而引入噪聲，基于此，本研究需要對 DTI影像進(jìn)行一系列的預(yù)處理工作，具體流程見圖 1。上述 DTI影像的預(yù)處理及下面將要介紹的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建都是基于 PANDA 軟件實(shí)現(xiàn)的，PANDA 軟件是基于 FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron（dcm2nii） 和 PSOM（Pipeline System for Octave and Matlab）等軟件開發(fā)的一款可全自動處理大量 DTI數(shù)據(jù)的軟件包，可以自動并行一臺電腦上的多個(gè)核處理數(shù)據(jù)。

1.2.2 結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分為兩步，第一步是定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，第二步是定義節(jié)點(diǎn)間的連接即邊。對于網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的定義，本研究采用 AAL（Anatomical Automatic Labeling）模板。AAL 是一個(gè)軟件包和一個(gè)帶有標(biāo)記量的數(shù)字化人類大腦圖譜，由蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）提供，一共有 116 個(gè)區(qū)域，其中 90 個(gè)屬于大腦，剩余 26 個(gè)屬于小腦，每一個(gè)大腦腦區(qū)即是腦網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)節(jié)點(diǎn)。對于邊的定義，本研究選用確定性纖維追蹤。確定性追蹤算法[7]從初始點(diǎn)根據(jù)局部彌散張量方向及相關(guān)信息獲得追蹤下一體素的確定方向，通過重復(fù)執(zhí)行該過程直到滿足終止條件，這樣就可重構(gòu)出白質(zhì)纖維束 ；然后個(gè)體空間下模板分割后的 AAL影像與白質(zhì)纖維束進(jìn)行確定性纖維網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，得到3個(gè)無向腦網(wǎng)絡(luò)連接矩陣 ：纖維數(shù)量（Fiber Number，F(xiàn)N）矩陣、各向異性（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A） 矩 陣、 纖 維 長 度（Fiber Length，F(xiàn)L）矩陣，大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建處理流程，見圖 1。

1.2.3 圖論分析

對于得到的 3 個(gè)無向加權(quán)連接矩陣 FA、FN、FL，還需對其進(jìn)行預(yù)處理來消除偽連接的存在，采用纖維數(shù)量3作 為臨界 值[8]，具體方法如下 ：對于 FN 矩陣， 矩陣元 素值＞ 3的位置元素值保留，其他位置元素值置零；對于FA和 FL 矩陣，F(xiàn)N 矩陣某位置元素值＞ 3 時(shí)，F(xiàn)A 和 FL 矩陣對應(yīng)位置元素值保留，其他位置元素值置零。此外還對臨界值化后的FA、FN、FL 矩陣進(jìn)行二值化處理，即元素值＞0 的位置置 1，元素值＝ 0 的位置則仍為 0，這樣 3 個(gè)加權(quán)矩陣轉(zhuǎn)換后的二值化矩陣是相同的，預(yù)處理之后一共得到了4種連接矩陣。

連接矩陣預(yù)處理后，采用圖論分析法計(jì)算結(jié)構(gòu)腦 網(wǎng) 絡(luò) 的 拓 撲 特 征， 本 研 究 使 用 基 于 Matlab 的 Brain Connectivity Toolbox 腦網(wǎng)絡(luò)分析工具箱計(jì)算 7 種結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù) ：① 節(jié)點(diǎn)度 ：網(wǎng)絡(luò)中與某節(jié)點(diǎn)直接相連的邊數(shù) ；② 節(jié)點(diǎn)的強(qiáng)度 ：網(wǎng)絡(luò)中某節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)連接的加權(quán)值總和 ；③ 全局效率 ：最短路徑長度表示某節(jié)點(diǎn)到另一個(gè)節(jié)點(diǎn)所經(jīng)歷的最短路徑，全局效率為最短路徑長度倒數(shù)的平均 ；④ 節(jié)點(diǎn)的局部效率 ：網(wǎng)絡(luò)中某節(jié)點(diǎn)鄰域內(nèi)的全局效率 ；⑤ 節(jié)點(diǎn)的集群系數(shù) ：網(wǎng)絡(luò)中與某節(jié)點(diǎn)直接相連的其他節(jié)點(diǎn)之間的邊數(shù)與這些節(jié)點(diǎn)之間可能存在的最大邊數(shù)的比值 ；⑥ 節(jié)點(diǎn)的中心度 ：網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過該節(jié)點(diǎn)的路徑數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比例 ；⑦ 傳遞性：網(wǎng)絡(luò)中所有3邊3點(diǎn)組數(shù)目與所有兩邊3點(diǎn)組數(shù)目的比值[9]。

圖1 DTI影像的預(yù)處理與結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建流程

7個(gè)特征中全局效率和傳遞性為全局特征，其余為局部特征。經(jīng)過計(jì)算共得到 14 種網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)，共 815 個(gè)特征（節(jié)點(diǎn)中心度 1 個(gè) ×90+ 集群系數(shù) 3 個(gè) ×90+ 節(jié)點(diǎn)度1 個(gè) ×90+ 局部效率 1 個(gè) ×90+ 節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度 3 個(gè) ×90+ 全局效率 1個(gè) +傳遞性 4個(gè)）。

1.2.4 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)特征選取

本研究需要從 815 個(gè)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)特征中選取出與受試者年齡表現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性的特征，這里選用逐步回歸[10]的方法，可消除特征之間的共線性問題。逐步回歸分析方法是按照自變量對因變量所起作用的顯著程度，從大到小逐個(gè)地將變量引入回歸方程。當(dāng)每一變量引入以后，若先前已經(jīng)引入的變量由于后來變量的引入而使其作用變得不顯著時(shí)，就及時(shí)從回歸方程中將其剔除，直到作用顯著的變量都被引入到回歸方程，而作用不顯著的變量都被剔除出回歸方程，從而得到一個(gè)最佳的變量組合為止。此外，考慮到性別及接受教育的年數(shù)對受試者年齡的影響，將二者與 815 個(gè)特征一起作為自變量，將受試者年齡作為因變量進(jìn)行逐步回歸分析，其中特征進(jìn)入模型檢驗(yàn)的顯著性水平上限值 P 設(shè)為 0.01，共選取出 16 個(gè)與受試者年齡具有強(qiáng)相關(guān)性的特征。

1.2.5 預(yù)測模型的建立與評估

這一步是基于上述選定的16個(gè)特征建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測受試者的腦年齡，本研究選用多元線性回歸方法建立線性回歸模型。由于建模數(shù)據(jù)量較少，采用“留一交叉驗(yàn)證法（Leave-one-out Cross Validation）”來檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷念A(yù)測能力。基于75例受試者的正常老化數(shù)據(jù)，將每個(gè)數(shù)據(jù)單獨(dú)作為測試集，其余 74 個(gè)數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，共得到 75 個(gè)線性回歸模型。用75個(gè)測試集的預(yù)測值與真實(shí)值的平均絕對誤差（Mean Absolute Error，MAE）和均方根誤差（Root Mean Square Error，RMSE）作為評價(jià)此模型準(zhǔn)確性的性能指標(biāo)。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)果分析

表 1列出了16個(gè)與受試者年齡表現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)特征。經(jīng)分析，這 16 個(gè)特征集中在大腦 90 個(gè)腦區(qū)中的 15 個(gè)腦區(qū)，其中 11 個(gè)腦區(qū)分布在大腦左半球（分別為額中回、眶部額中回、后扣帶回、海馬、距狀裂周圍皮層、枕上回、梭狀回、角回、中央旁小葉、顳橫回、顳下回），4個(gè)腦區(qū)分布在大腦右半球（分別為背外側(cè)額上回、三角部額下回、內(nèi)側(cè)額上回、角回）。

圖 2(a)是依據(jù) 75 個(gè)測試集的實(shí)際年齡與模型預(yù)測得到的腦年齡繪制的散點(diǎn)圖，圖中給出了預(yù)測的大腦年齡在95% 置信區(qū)間下的范圍，實(shí)際年齡與模型預(yù)測腦年齡的相關(guān)系數(shù) R 為 0.895，MAE 為 1.97 歲，RMSE 為 2.34 歲。圖2(b)是構(gòu)建的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)示意圖，圖中藍(lán)色的節(jié)點(diǎn)表示與年齡表現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性的 15個(gè)腦區(qū)。

表1 16個(gè)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)特征

圖2 模型預(yù)測結(jié)果及大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)示意圖

2.2 討論

與受試者年齡存在顯著相關(guān)性的 16個(gè)特征分布在 AAL圖譜中的15個(gè)腦區(qū)。正常老化過程中大腦三角部額下回、海馬、后扣帶回等區(qū)域存在明顯的萎縮[11]，這些出現(xiàn)異常的腦區(qū)可能會導(dǎo)致受試者大腦認(rèn)知功能的減退。其中海馬區(qū)的功能是協(xié)助處理長期學(xué)習(xí)記憶的聲音、光線、味覺等事件，它可以將短時(shí)間內(nèi)的記憶鮮明暫留，方便用時(shí)快速提取，如果受試者大腦海馬區(qū)功能出現(xiàn)異常會使其短時(shí)記憶功能下降。角回是人類視覺性語言中樞又稱閱讀中樞，靠近視覺中樞，如果此中樞發(fā)生損傷，患者視覺上雖然沒有障礙，但卻不能理解文字符號的意義，也就是常說的失讀癥[12]。而背外側(cè)額上回、額中回、眶部額中回、三角部額下回、內(nèi)側(cè)額上回這些腦區(qū)都屬于額葉，額葉是最易隨年齡增長而變化的區(qū)域[11]，隨著年齡增長認(rèn)知功能明顯下降是額葉易衰老的有力證據(jù)，額葉病損會引起隨意運(yùn)動、言語、顱神經(jīng)、神經(jīng)功能及精神活動等方面的障礙。本研究選出的 15個(gè)腦區(qū)與正常老化人群出現(xiàn)異常的腦區(qū)類似，且這些腦區(qū)的生理意義與正常老化過程中人腦認(rèn)知功能的減退也存在相關(guān)性，因此認(rèn)為選取這 15個(gè)腦區(qū)作為特征參數(shù)來預(yù)測正常老化人群的腦年齡是完全可行的。

在過去通過建立模型預(yù)測大腦年齡的研究中，Wang[13]等基于隱馬爾科夫模型的框架構(gòu)建出了大腦年齡的預(yù)測模型，但由于其只選用了 20 例年齡在 50～86 歲之間的健康受試者，模型預(yù)測結(jié)果的 MAE 和 RMSE 并不是很理想 ；他們提出以一種新的平均歸一化年齡誤差段（Average Normalized Age-gap Error，ANGE）的方法作為評價(jià)模型準(zhǔn)確性的參數(shù)，但該方法只是從側(cè)面肯定了其模型構(gòu)建方法的可行性，其研究結(jié)果中20例受試者腦年齡預(yù)測結(jié)果的偏差仍比較大。Franke[14]等依據(jù)主成份分析進(jìn)行特征選擇和相關(guān)向量機(jī)回歸建立模型得到的預(yù)測腦年齡與實(shí)際年齡的 MAE 為 4.98 歲。Mwangi[15]等通過測定全腦范圍內(nèi)的各向異性（FA）、平均彌散率（Mean Diffusivity，MD）等值進(jìn)行多元相關(guān)向量機(jī)回歸建立的預(yù)測模型的最優(yōu) MAE 為 6.94 歲，RMSE 為 8.85 歲。

3 結(jié)論

通過比較，基于本研究得到的 MAE 和 RMSE 值明顯低于上述文獻(xiàn)結(jié)果，因此本研究建立的模型在預(yù)測腦年齡的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性方面明顯優(yōu)于其他模型。基于本研究模型，可以直接利用 DTI影像來預(yù)測受試者的腦年齡，有效地對大腦老化過程中大腦組織形態(tài)的早期病變以及神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行早期監(jiān)測。此外，本研究未來還可引入 T1影像分析相關(guān)區(qū)域灰質(zhì)體積、密度、皮層厚度的改變來提取新的特征，進(jìn)而引入到我們的預(yù)測模型中來，從而進(jìn)一步提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。

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Research on Brain Aging Prediction Model Based on DTI Images

XU Xiao-ting, LIN Lan, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

In order to effectively detect the accelerated aging of brain and early prevent and monitor neurodegenerative diseases, this study selected network topology parameter features which were closely related to ages though the construction of the brain structural network and graph theory analysis based on diffusion tensor imaging (DTI). Then multiple linear regression of the features was used to establish a brain aging prediction model. The mean absolute error and the root mean square error of the model between the predicted age and actual age of the subject were 1.97 years and 2.34 years, respectively. Compared with other models, this model owns good accuracy and stability. Based on the application of the model, the brain age of the subject could be evaluated objectively according to their DTI images.

brain aging; brain ages; diffusion tensor imaging; construction of the brain structural network; graph theory analysis

TP391.41

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.12.006

1674-1633(2014)12-0019-05

2014-09-09

北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助（7143171）。

林嵐，副教授。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut．edu．cn