淺談雪蓮注射液的無菌保證與質量風險控制點

何隨梅+黃磊

摘 要：文章以新版GMP為指導原則，通過分析雪蓮注射液無菌生產過程中微生物污染的各類因素，列舉了無菌保證的質量風險控制方法，將風險管理的理念貫穿于生產與質量管理的全過程。

關鍵詞：無菌保證；質量風險控制

雪蓮注射液是以野生天山雪蓮為原料由天山雪蓮的干燥地上部分經提取制成的的純中藥制劑，規格2ml。作為無菌工藝生產的非最終滅菌制劑，其質量保證的重點在于無菌保證的控制。生產必須嚴格按照以風險分析和控制為基礎精心設計并經驗證的方法和規程進行。產品無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗。為此就雪蓮注射液質量風險控制的重要性淺談作用見解。

1 產品滅菌前微生物污染水平

產品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染，微生物污染數大致受幾類因素影響，分別為：

1.1 生產環境

雪蓮注射液生產環境主要為A、B、C、D四級，從配料稱量開始直至完成密封，都分別在相應的衛生潔凈區中進行。上述生產步驟中都存在藥物直接暴露于環境的環節，存在來自于生產環境中的微生物污染的風險。

質量風險控制方法：（1）潔凈區應配置設計良好并經過驗證、定期再驗證且良好維護的空調凈化系統。潔凈區新風和人員數量的關系，應至少達到GB 50457.2008《醫藥工業潔凈廠房設計規范》規定的室內每人新鮮空氣量不小于40m3/h的標準。（2）空調凈化系統應保證持續穩定地運行。（3）空調凈化系統停機超出規定時間后，應重新進行潔凈區的驗證。（4）應精心設計、實施動態環境監控方案，保證監控數據能反映潔凈區的實際情況。（5）每年對環境監控結果進行環境質量統計分析。（6）根據環境質量統計結果制定、修訂環境監控警戒標準和糾偏標準，確保能及時發現、糾正環境惡化的趨勢。（7）養成良好的個人衛生習慣和意識，即環境監控取樣時段與非取樣時段的行為一致。（8）制定SOP明確規定發生諸如停電、空調凈化系統故障、環境超標等偏差后相應的措施。

1.2 生產設備

雪蓮注射液采用固定的設備，安裝了生產及在線清洗、消毒等多種工藝管道。因此設備存在殘留微生物的可能，對產品有潛在風險。

質量控制方法：（1）設備在線清潔和在線滅菌的方法應足夠詳細，應包含所有影響清潔效果的參數，如水溫、清潔劑濃度、流速、時間、閥門的開閉次序和時間、蒸汽溫度、壓力等的書面規定，以確保清潔效果的重現性。（2）設備清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長存放時間應經過驗證。（3）認真執行、記錄清潔和滅菌過程，發生偏差應及時調查、糾正。（4）應制定、執行可靠的設備狀態管理措施，保證設備的狀態受控。（5）最好采用經驗證的計算機化系統，自動執行、記錄清潔和滅菌程序，設備狀態管理由計算機完成。

1.3 人員與生產操作

人員及其活動被視為最大的污染源。一方面通過人員對環境的污染間接影響產品帶菌量，另一方面，某些生產操作，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產品。生產設備的狀況、尤其是對降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗設備、滅菌設備等的狀態和性能，都對產品滅菌前微生物污染水平產生影響。

質量風險控制方法：（1）生產操作人員應掌握微生物的基本知識，養成良好的衛生習慣。（2）設備設計、工藝及生產操作設計應能盡量降低人員和生產操作導致污染的風險。（3）應配備質地良好的個人防護服裝。（4）選用質量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當的預過濾器，以截留藥液中的微生物。終端過濾器使用后必須經完整性測試，使用周期經過驗證。（5）滅菌前各工序的最長時限應經過驗證。（6）生產設備或生產過程發生偏差后應分批，并增補產品滅菌前微生物污染水平樣品，為質量評價提供依據。（7）包裝材料的清洗設備，如洗瓶機應經清洗效果和微生物殘留驗證。應設置設備關鍵參數監控和報警裝置。

1.4 微生物在產品中的增殖

活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產品帶菌量急劇增加。不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質，如有無抑菌性、pH等也能顯著影響微生物的繁殖速度。

質量風險控制方法：（1）根據經驗和驗證制定各步驟的時限。對每一種產品都應進行微生物繁殖驗證。通過在產品中接入有代表性的菌株并在生產工藝溫度下培養，可直觀地獲得微生物數量和時間的關系曲線。（2）在生產過程中嚴格執行各步驟時限。發生偏差后應分批、取樣。對以上各風險因素和風險控制方法效果的評價，可通過對一定周期內產品滅菌前微生物污染水平檢查結果進行統計分析而進行。如果超過95%的樣品為低污染水平，即不超過l0CFU/100ml藥液，則說明生產過程整體上微生物污染風險控制措施是有效的。

2 滅菌工藝的可靠性

滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產品，經滅菌后達到殘存微生物概率不超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個環節保證，分別為：

2.1 滅菌設備的適用性

滅菌設備的適用性是指滅菌設備執行滅菌工藝的能力，滅菌工藝允許的F0值范圍越窄，對滅菌設備的控制精確度、熱分布均勻度的要求越高。

質量風險控制方法：（1）通過滅菌設備的設計確認，使滅菌設備以預定的滅菌工藝為設計目標。（2）通過安裝確認、運行確認、性能確認、滅菌工藝驗證，證明設備性能達到設計要求，適用于預期滅菌工藝。（3）至少每半年校驗一次關鍵參數傳感器，如溫度傳感器，至少每年進行一次滅菌設備再確認。

2.2 滅菌工藝的驗證和執行

應確保滅菌設備執行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要風險在于：（1）滅菌設備中的溫度傳感器準確度發生漂移，使記錄的滅菌數據與真實值不符合導致的偏差。（2）意外事件如停電等導致的滅菌中斷和數據丟失。

質量風險控制方法：（1）至少每6個月進行一次溫度傳感器的校驗，每年對滅菌設備進行一次再驗證，再驗證試驗應至少重復運行兩次滅菌程序，以證明其重現性。（2）啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭等均在驗證或校驗的有效期內。滅菌全過程應通過兩套相互獨立的監控系統控制和記錄，并應在操作人員的監督之下。

2.3 防止二次微生物污染

產品經滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。

質量風險控制方法：（1）滅菌設備設計應充分考慮二次微生物污染的風險。盡量采用過熱水噴淋或過熱水浴的滅菌方式。（2）定期監控冷卻水的微生物質量。定期維護滅菌設備，確保冷卻水不發生微生物污染。

3 藥品容器密封完整性

制劑容器應能在整個藥品有效期內有完好的密封性，防止微生物的侵入。

無菌保證涉及GMP關注的各個方面的管理，對雪蓮注射液而言需要特別強調的有以下兩個方面：生產管理和質量管理。應采取必要的措施防止發生未滅菌產品和已滅菌產品的混淆，同時對生產過程及其產品實施嚴格的微生物學監控，根據風險評估的結果組合采用措施，對是否增加微生物風險進行分析、判斷，進行質量評價后方可放行。

參考文獻

[1]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）.

[2]藥品GMP指南[M].中國醫藥科技出版社，2011（08）.

作者簡介：何隨梅（1968，3-），女，學歷：本科，專業：化工，新疆銀朵蘭維藥股份有限公司.

通訊作者：黃磊（1977，3-），新疆銀朵蘭維藥股份有限公司.endprint