張 丹，柳英蘭，劉學寧

超聲評分系統(tǒng)結(jié)合血清附睪分泌蛋白4、CA125對卵巢腫瘤的診斷意義

張 丹1，柳英蘭2，劉學寧1

目的 探討超聲評分系統(tǒng)結(jié)合血清附睪分泌蛋白4 (human epididymal secretory protein 4，HE4)、CA125檢測結(jié)果，對卵巢腫瘤的診斷意義。方法 選取卵巢癌78例(卵巢癌組)，卵巢良性腫瘤102例(卵巢良性腫瘤組)，檢測兩組血清HE4及CA125水平，以80例健康人為對照組，制作受試者工作特征(ROC)曲線，以曲線下面積(AUC)反映診斷的準確性。對兩組患者進行超聲評分，分別計算超聲評分系統(tǒng)與腫瘤標志物聯(lián)合對卵巢癌診斷的敏感性、特異性。結(jié)果 卵巢癌組血清HE4及CA125水平明顯高于卵巢良性腫瘤組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；卵巢良性腫瘤組與對照組間比較，HE4差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，CA125差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。HE4診斷卵巢癌的敏感性、特異性分別為94.3%，96.1 %；CA125診斷卵巢癌的敏感性、特異性分別為87.4%，94.2%。HE4聯(lián)合超聲評分系統(tǒng)敏感度為為91.4%；CA125聯(lián)合超聲評分系統(tǒng)為85.7%；HE4、CA125、超聲評分系統(tǒng)三項聯(lián)合檢測為96.1%。結(jié)論 血清HE4、CA125聯(lián)合超聲評分系統(tǒng)診斷卵巢腫瘤的敏感性最高。

人附睪分泌蛋白；CA125；卵巢惡性腫瘤；超聲評分系統(tǒng)

卵巢癌5 年生存率僅為20%左右[1]，早期診斷、早期治療是改善其預后的重要手段。人附睪分泌蛋白4 (human epididymal secretory protein 4，HE4)是新近提出的腫瘤標志物，可用來篩查卵巢癌。CA125是檢測卵巢癌的常用標志物，但假陽性率高，Ⅰ期卵巢癌僅有50%～60%的患者CA125值升高，單用CA125陽性診斷率<10%，結(jié)合超聲檢查也只能將陽性診斷率提高到20%[2]。為此，我們將超聲評分系統(tǒng)與血清HE4、CA125檢測結(jié)合，旨在探討它們對卵巢腫瘤的診斷意義，并期待提高卵巢腫瘤的診斷率。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2010-01至2011-12哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院及武警黑龍江總隊醫(yī)院住院盆腔腫塊180例(年齡25～73歲，平均45.3歲)的病歷資料。術(shù)前均測定血清HE4值及CA125值，應(yīng)用彩色陰道超聲(有5例未婚患者改用腹部彩色超聲)對腫塊進行評分。術(shù)后病理確診卵巢惡性腫瘤78例(卵巢癌組)，良性腫瘤102例(卵巢良性腫瘤組)。隨機選取同期健康體檢者80例作為對照組，平均(39.7±7.6)歲，均除外腫瘤病史。

1.2 試劑和儀器 RocheE170全自動免疫分析儀為瑞士Roche公司產(chǎn)品，HMGA1試劑盒及質(zhì)控品，HE4試劑盒及質(zhì)控品由ADL公司提供，CA125試劑盒及質(zhì)控品由瑞士Roche公司提供。使用Acuson Sequoia 512，ALOKA- a5彩色多普勒超聲診斷儀，陰道探頭頻率6～7.5 MHz，腹部探頭頻率2～5 MHz。

1.3 方法

1.3.1 血清HE4及CA125檢測 三組均采取空腹靜脈血5 ml(取標本前均未經(jīng)放療、化療或其他治療)，收集于試管中，室溫下靜置30 min，2000 r/min離心15 min后取上清，-80 ℃保存，并避免反復凍融。標本采集前，所有研究對象均填寫知情同意書，符合醫(yī)學倫理學要求。HE4水平的測定采用ELISA方法，采用兩項式擬合曲線法繪制標準曲線，如果質(zhì)控品檢測結(jié)果在試劑標示值范圍內(nèi)，則認為血清檢測結(jié)果有效；CA125水平的測定采用電化學發(fā)光免疫分析法，標志物水平高于臨界值(cut-off值)即判定為陽性。聯(lián)合檢測時任意標志物高于臨界值即判定為陽性。

1.3.2 超聲檢測方法及標準 對已婚婦女術(shù)前經(jīng)陰道彩色多譜勒超聲檢查，計算血流阻力指數(shù)(RI)、搏動指數(shù)(PI)值，根據(jù)二維超聲的聲像圖特點及彩色多普勒血流特點、參數(shù)，參照Valentin 、Sasson 、Finkler 、Lerner 、Weber Juan[3-8]的評分系統(tǒng)，總結(jié)出超聲評分系統(tǒng)，評分內(nèi)容為：形態(tài)規(guī)則(0分)，不規(guī)則(1分)；包膜完整(0分)，不完整(1分)；隔厚<3 mm(0分)，≥3 mm(1分)；周邊血流情況Ⅰ型(0分)，Ⅱ型(1分)，Ⅲ型(3分)；RI>0.43(1分)，RI ≤0.43 (2分)；PI>1.0 (1分)，PI≤1.0 (2分)； 腹水有(0分)， 無(2分)。每項指標得分相加得出每個腫瘤的最后超聲積分．積分<4 分診斷良性腫瘤，積分≥4 分診斷為惡性腫瘤。

2 結(jié) 果

2.1 各組HE4、CA125檢測水平 卵巢癌組血清HE4及CA125水平明顯高于卵巢良性腫瘤組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；卵巢良性腫瘤組與對照組間比較，HE4差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，CA125差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。HE4診斷卵巢癌的敏感性、特異性分別為94.3%，96.1 %；CA125診斷卵巢癌的敏感性、特異性分別為87.4%，94.2%。

組別例數(shù)HE4(pmol/L)CA125(kU/L)卵巢癌組78516.61±27.12484.29±23.58卵巢良性腫瘤組10241.31±7.64①41.27±6.67①②對照組8039.11±6.28①31.59±5.13①

注：與卵巢癌組比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2 卵巢良、惡性腫瘤的超聲二維特征及彩色血流信號分布特點 卵巢良性腫瘤的超聲特征：囊性多見，邊界清，包膜完整，囊性部分有細分隔，少部分有乳頭，囊液透聲好多見，周邊隔上及實性部分多無血流顯示(圖1A)。卵巢癌超聲特征：囊實性多見，包塊邊界多不清，包膜不完整，瘤內(nèi)有粗細不均的多個分隔，分隔上有乳頭，實質(zhì)內(nèi)及包膜上多見血流信號(圖1B)。

圖1 卵巢腫瘤超聲檢查

良性腫瘤組中，Ⅰ型血流97例，Ⅱ型5例，Ⅲ型0例；卵巢癌組中，Ⅰ型血流2例，Ⅱ型21例，Ⅲ型55例。卵巢癌組RI為0.387±0.103，PI為0.624±0.212；卵巢良性腫瘤組RI為0.652±0.186，PI為0.845±0.154，兩組各指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。超聲評分系統(tǒng)對卵巢癌診斷的敏感性為91.2%，特異性為75.1%；對卵巢良性腫瘤診斷的敏感性為86.7 %，特異性為83.5 %。

2.3 血清HE4、CA125水平及超聲評分系統(tǒng)的相關(guān)性分析 卵巢良性腫瘤組、對照組血清HE4和CA125水平無相關(guān)性(P>0.05)，卵巢癌組血清HE4和CA125水平呈正相關(guān)(r=0.43，P<0.05)。以卵巢良性腫瘤組為參照，卵巢癌組血清HE4、CA125、超聲評分系統(tǒng)檢測的AUC分別為0.925、0.784、0.675，生物敏感度分別為91.6%、85.7%、73.6%。HE4聯(lián)合超聲評分系統(tǒng)敏感度為91.4%；CA125聯(lián)合超聲評分系統(tǒng)為85.7%；HE4、CA125、超聲評分系統(tǒng)三項聯(lián)合檢測為96.1%。

3 討 論

本研究表明，超聲評分系統(tǒng)對卵巢良惡性腫瘤診斷有一定的敏感性和特異性，與陳光等[10]報道結(jié)果一致。建議在使用超聲評分系統(tǒng)的同時聯(lián)合使用血清腫瘤標志物，以增加對卵巢癌診斷的特異性。另外，RI診斷卵巢癌的敏感性、特異性均高于PI，但在一部分卵巢惡性腫瘤中RI值無明顯減低，其敏感性不如血清HE4和CA125。

HE4最早于1991年被Kirchhoff等[9]發(fā)現(xiàn)存在于附睪上皮組織, 為小分子分泌型糖蛋白, 在卵巢癌患者血清、組織和卵巢癌細胞株上清中均可檢測到。HE4在正常卵巢組織不表達,卻在卵巢癌組織中大量表達。本研究顯示，在95.0%的特異度下，HE4診斷卵巢癌的敏感度較高(86.7%)，與Shah等[11]報道基本一致。提示HE4作為卵巢癌診斷的標志物敏感度高于CA125(73.6%)，因而HE4在預測卵巢癌準確性上優(yōu)于并獨立于CA125和超聲評分系統(tǒng)，可作為卵巢癌診斷更為敏感的腫瘤標志物，并可替代CA125對卵巢癌進行早期診斷及術(shù)后隨訪和復發(fā)監(jiān)測。

本研究表明，HE4、CA125與超聲評分系統(tǒng)結(jié)合可增加對卵巢癌診斷的敏感性，最高達96.1%，從而大大提高對卵巢癌診斷的準確性，降低漏診率。

[1] Whitehouse C, Solomon E. Current status of the molecular characterization of the ovarian cancer antigen CA125 and implications for its use in clinical screening [J]. Gynecol Onco, 2003, 88: 152-157.

[2] Cohen L S, Escobar P F, Scharm C,etal. Three dimension al power doppler ultrasound improves the diagnostic accuracy for ovarian cancer prediction [J] . Gynecol Onco, 2001, 84(2) : 352-353.

[3] Valentin L．Limited contribution of Doppler velocimetry to the differential diagnosis of extrauterine pelvic tumors[J]．Obstet Gynecol，1994，83：425-433.

[4] Sasson A M，Timor I E，Antner A，etal．Transvaginal sonographic characterization of ovarian diseases: Evaluation of a new scoring system to predict malignancy[J]．Obsetet Gynecol，1991，78：70-76.

[5] Finkler N I，Benacerraf B I，Lavin P，etal．Comparison of serum CA125， clinical impression and ultrasound in the preoperative evaluation of ovarian masses[J]．Obstet Gynecol，1988，72：659-663.

[6] Lerner J R，Timor I E，F(xiàn)edeman A，etal．Transv -aginal ultrasonographic characterization of ovarian masseswith an inproved，werghted scoring system [J]．Am J Obstet Gynecol，1994，170：81-87.

[7] Weber G，Merz E，Bahlmann F，etal．A new so Nnomorphologic scoring- system (Mainz score)for the assessment of ovarian tumors using transvaginal ultrasonography[J]．Ultraschall Med，1999，20(1)：2-8.

[8] Juan L．A newscoring systemto differentiate benign from nalignant adnexal masses[J]．Am J Obstet Gynecol，2003，34(4)：685-697.

[9] Karlsen N S, Karlsen M A, H?gdall C K,etal.HE4 Tissue Expression and Serum HE4 Levels in Healthy Individuals and Patients with Benign or Malignant Tumors: A Systematic Review[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2014,23(11):2285-2295.

[10] 陳 光,謝松元,吳 潔,等. 卵巢癌97例彩色多普勒超聲與CT掃描的診斷價值比較[J]. 武警醫(yī)學,2011,12(1):67-68.

[11] Shah C A, Low e K A, Paley P,etal. Influence of ovarian cancer risk status on the diagnostic performance of the serum biomarker smesothelin, HE4, and CA125[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009,18(5):1365-1372.

(2014-09-22收稿 2014-10-09修回)

(責任編輯 尤偉杰)

Serum HE4 and serum clinical significance of CA125 in diagnosis of ovarian neoplasms transvaginal color Doppler ultrasound

ZHANG Dan1,LIU Yinglan2, and LIU Xuening1.

1. Department of Ultrasonic, Heilongjiang Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Harbin 150076,China. 2. Department of Gynaecology and Obstetrics, First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150010,China

Objective To study significance of combined with ultrasound score and serum HE4, CA125 in differentiating malignant from benign ovarian tumor. Methods Senventy-eight cases of epithelial ovarian cancer (ovarian cancer group) and 102 cases of benign ovarian tumor (benign ovarian tumor group) measured the serum level of CA125, results are expressed as median (M) said. In 80 cases of normal people as control (control group). By making the receiver operating characteristic (ROC) curve, the area under the curve (AUC) to reflect the accuracy of diagnosis. At the same time, ultrasonic scoring system scores of the two groups of patients, ultrasound scoring system and different tumor markers combination were calculated on the sensitivity, specificity of diagnosis of ovarian cancer. Results The serum HE4 and CA125 in ovarian cancer is significantly higher than that in benign ovarian tumor group and normal control group, compared the differences were statistically significant (P<0.05); Compard ovarian benign tumor group and the normal control group, HE4 showed no statistically significant difference (P>0.05), CA125 show a significant difference(P<0.05). The specificity and sensitivity of HE4 were 94.3%, 96.1%; The specificity and sensitivity of CA125 were 87.4%, 94.2%. HE4 CA125, ultrasonic scoring system of combined detection of three kinds of sensitivity of 96.1%. Conclusions HE4 and CA125 in combination with ultrasonic scoring system for differential diagnosis of the highest sensitivity.

human epididymal secretory protein; CA125; ovarian cancer; color doppler ultrasound

張 丹，碩士，主治醫(yī)師，E-mail: 2206323529@qq.com

1.150076哈爾濱，武警黑龍江總隊醫(yī)院；2.150010，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

柳英蘭，E-mail: liuyinglan1975@163.com

R737.31